STABILITE DES MEDICAMENTS.cour etudiants

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By: mourad213 (43 month(s) ago)

merci

By: lindausthb (46 month(s) ago)

merci bcp M

By: lindausthb (46 month(s) ago)

merci bcp M

By: lindausthb (46 month(s) ago)

merci

By: didinou (46 month(s) ago)

SALUT, moi aussi je voudrais bien avoir cette présentation car mon stage porte justement sur la stabilité merciii d'avance

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Presentation Transcript

STABILITE DES MEDICAMENTS : 

STABILITE DES MEDICAMENTS Cours de pharmacie galénique Département de pharmacie 2008 - 2009

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1°- Définitions : Selon l’ICH (International Conference of Harmonisation = conférence internationale d’harmonisation sur les exigences techniques à l’enregistrement des médicaments), on entend par : Stabilité : “L’aptitude d’un médicament à conserver ses Propriétés chimiques (plus faciles à quantifier) : - taux PA>95% du taux déclaré et - dans cette baisse les produits de dégradation ne sont pas toxiques. Propriétés physiques : - absence de signes organoleptiques d’altération : couleur, odeur, goût… - maintient des propriétés mécanique du médicament : dureté, friabilité, viscosité.. - L’intégrité du conditionnement. Propriétés microbiologiques : - maintient de la stérilité (formes obligatoirement stériles) ; - maintient du taux des microorganismes en dessous de a limite (formes non obligatoirement stériles). Propriétés bio pharmaceutiques : la mise à disposition de l’organisme du PA. dans des limites spécifiées, pendant toute sa durée de validité ».

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* Date limite d’utilisation ou date de péremption : Date jusqu’à laquelle le médicament est censé rester conforme aux spécifications s’il est conservé correctement. Cette date doit figurer en clair sur les conditionnements primaire et secondaire. Elle est précédée des mentions suivantes : « A UTILISER AVANT… » Ou « DATE LIMITE D’UTILISATION … ».

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2°. Principales causes d’altération des médicaments : 2°.1 Facteurs internes : ou intrinsèques . 2– 1 – 1 – Système médicamenteux : Le médicament est un système artificiel forcé présentant un déséquilibre thermodynamique .Son comportement est sous la dépendance de son niveau d’entropie c’est à dire de son degré de « désordre ». À chaque instant, l’évolution de ses états instables se fait vers d’autres états où l’énergie libre sera plus faible cas des formes solides et semi solide avec des conséquences sur la friabilité,dissolution,biodisponibilité…….. 2 – 1 – 2 – L’état physique du milieu : Les émulsions et les suspensions sont particulièrement instables et possèdent une tendance naturelle à s’altérer. 2 – 1 – 3 – Incompatibilité entre les différents constituants : Elle peut être chimique ou physique (substances prescrites à un taux supérieur à leur coefficient de solubilité, …). 2– 1 – 4 – Interactions contenu – contenant : migration, adsorption, …

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2°.1 Facteurs externes : La température - Accélère et favorise toutes les réactions chimiques . - Peut provoquer des changements d’état physique. - Modifie des caractères organoleptiques ; - Favorise le développement des microorganismes. La lumière  Surtout les rayons UV, provoquent des transformations moléculaires, dépolymérisations ou décompositions. L’air atmosphérique Principale agent : oxygène (d’oxydation) L’humidité Elle accentue les autres altérations. La contamination microbienne Les manipulations de fabrication brutales : autoclavage, broyage, compression.

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3°. Conditions pour lesquelles les essais de stabilité sont exigés: Quand? 3°.1 En amont de la commercialisation : Mise au point d’un nouveau médicament (innovant ou générique). 3°.2 En aval de la commercialisation : si : * changement de site de fabrication ; * changements notables dans la formule ou le procédé de fabrication ; * changement du conditionnement primaire ; * suivi permanent des médicaments : pharmacothèque. qui permet de conserver tous les témoins de tous les lots fabriqués ; elle répond aux besoins : suite de l’essai de stabilité ; prolongation de la durée de validité annoncée ; prélèvements d’inspection.

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4°. Objectifs des essais de stabilité : Pourquoi? En pré formulation : - Étude de la réactivité du principe actif soumis à diverses agressions (chaleur, humidité, air, lumière naturelle ou artificielle, eau et solutions hydroalcooliques en faisant varier le pH, …)  . - Déceler les éventuels produits de dégradation ; Orienter le choix des méthodes d’analyse en vue de leur détection et de leur quantification. ; Étude de compatibilité PA-excipients, contenu - contenant. En formulation : Appréciation différentielle de formules comparables. Détermination de la durée de validité. Recommandations des conditions de stockage jusqu’à péremption ainsi qu’après ouverture du contenant ou reconstitution de la forme galénique.. La reproductibilité est l’une des qualités essentielles exigées d’un médicament ; pour l’apprécier dans le domaine de la stabilité, il est nécessaire d’établir des essais sur trois lots de taille industrielle

5°. Conception des essais de stabilité sur le produit : : 

5°. Conception des essais de stabilité sur le produit : Doit tenir compte des propriétés et des caractéristiques de stabilité de la substance pharmaceutique mais aussi des conditions climatiques de la zone où elle sera commercialisée. il s’agit d’établir un protocole d’étude: 5.1 Échantillon : PA : 3 lots de taille pilote minimum,de même voie de synthèse que les futurs lots industriels . Produit fini : 3lots pilotes de même formulation et conditionnement que les futurs lots industriels .

5.2 Stockage : conditions (type d’étude) : 

5.2 Stockage : conditions (type d’étude) Armoires de stabilité= étuve ou réfrigérateurs Taille suffisante ; Réglage précis de T et HR; Plan d’études :entrées et sorties d’échantillons programmés Qualification des armoires vides et pleines .

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5° .3 . Conditions des essais de stabilité : Dans quelles conditions? 1. Études de stress :drastiques ou dégradation forcée le produit est soumis à des conditions très difficiles de conservation (T:60,70,80,…associé ou non à l’humidité ,ou selon le cas à d’autres facteurs d’altération:lumière,pH,oxygène….) par rapport aux conditions climatiques. But : * PA :- stabilité intrinsèque du PA, - identifier les produits de dégradation, - choisir des méthodes analytiques. * médicament : prévoir la stabilité d’une formule médicamenteuse. Ces études sont menées sur un seul lot et durent 3mois pour les solides et 14 jours pour les liquides.

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2. Études en temps accéléré : ce sont des études durant lesquelles le produit à étudier subit des conditions difficiles par rapport aux conditions climatiques ;elles n’excèdent pas celles utilisés dans les études de stress. But : - augmenter la vitesse de dégradation; - réduire la durée de l’essai de stabilité, - prédire la durée de validité. L’ICH définit comme conditions pour un pays de zone II :40°C et 75% ± 5% HR. Ces essais sont effectués pour des médicaments nouveaux pendant une durée de 6mois et ne permettent de se prononcer que sur une durée de validité provisoire (2 ans) qu’il faut confirmer par des essais en temps réel. Les évaluations se font tous les mois.

3. Études en temps réel :ces études se déroulent dans des conditions de conservation correspondant aux conditions climatiques du pays ou seront commercialisés les médicaments.But : confirmer la durée de validité prédite. : 

3. Études en temps réel :ces études se déroulent dans des conditions de conservation correspondant aux conditions climatiques du pays ou seront commercialisés les médicaments.But : confirmer la durée de validité prédite. L’ICH divise le monde en quatre zones climatiques, selon la température moyenne et le taux d’humidité relative de ces zones. L’Algérie est un pays appartenant à la zone II . De ce fait, les études en temps réel s’y déroulent sous des conditions climatiques de 25°C ± 2°C et 60% ± 5 % pendant une période minimale de 12 mois, renouvelable. Les conditions de stockage pour une même zone climatique ,peuvent être différentes d’ un produit à un autre selon la sensibilité du produit à la T et ou l’HR

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40 % 60 % 45 % Humidité relative moyenne annuelle 30°C 30°C 25°C 20°C Température moyenne d’étude > 24°C 20.5°C - 24°C < 20.5°C Température moyenne annuelle Zone III : Chaude et sèche (Iran, Iraq, Soudan) Zone II : Subtropicale/ Méditerranéenne (USA, Europe du sud, Japon) Zone I : Tempérée (Europe du nord,Angleterre, Canada, Russie Conditions climatiques > 24°C 65% 75% Zone IV : Très chaude et humide (Brésil, Indonésie, Philippines, Ghana)

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Le plus souvent, les formes sèches tel que les comprimés et les gélules tolèrent bien ces conditions climatiques mais pour des formes médicamenteuses plus sensibles à la température (pommades, suppositoires, vaccins,…) ou à l’humidité (comprimés effervescents), les conditions de conservation peuvent être étudiées en fonction de la forme. Les études de stabilité en temps réel se feront dans ce cas à une température t°C, qui sera plus tard la température de conservation du médicament commercialisé Remarque : selon la dernière classification de l’ICH l’Algérie appartient actuellement à la zone IVa en attente d’une application officielle .

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PA - Excipients Formule1 Formule2 Formule3 Fiche technique: - propriétés physiques, chimiques, technologiques - comportement dans différentes conditions; Produits de dégradation Choisir la formule la plus stable Préformulation Formulation (répondre aux choix) Optimisation Produit fini Vieillissement accéléré Temps réel Dossier d’AMM Estimation de la durée de vie. Étude de stress Dossier AMM Prédire la date de péremption

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5.4 Fréquence des épreuves et évaluation des résultats : - Temps réel : 0, 6,12, et 24 mois, puis annuellement si la durée de validité est prolongée au-delà de 2ans. - Temps accéléré : 0,1,2,3,6 mois. 5.5 Analyse : spécifique, fiable, précise. La teneur ne principe actif et les propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques doivent être vérifiées . Celles ci ne doivent pas sortir des limites spécifiées . 5.6 Résultats: (tableau, courbe) 5.7 Interprétation: (conditions de stockage, durée de validité)

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6°. Estimation de la durée de validité des médicaments (Loi d’ARRHENIUS) pour choisir la formule la plus stable ? ?

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6°.1°. Détermination de l’ordre de réaction : Exposition du médicament à des T élevées: 40,50,60..+ dosage du PA à intervalles différents, on trace ensuite la courbe de l’évolution de la concentration du PA en fonction du temps à température constante alors on a un des graphes suivants :

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Temps C (PA) Intégration C LogC 1/C Tps Tps Tps Ordre 0:C = -Kt+Co Ordre1: LogC = -Kt +LogCo Ordre2 1/C = -Kt+1/Co T°= cte. 2,303

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6°.2°. Détermination de Log k = f(1/T°) : Sur le même graphique, on porte la diminution de la concentration initiale en principe actif en fonction du temps à des températures supérieures à 25°C. 40° 45° 55° 75° Tps C(PA)

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On calcule K (constante de vitesse de dégradation) aux différentes températures d’essai T1, T2, T3, T4 . à partir du graphe traçant l’équation d’ARRHENIUS qui exprime Log K = f (1/T), on peut estimer par extrapolation la K25 d’une étude réalisée à 25°C : 75° 55° 45° 40° 25° LogK25 Logk 1/T (Kelvin) Quelque soit l’ordre de la réaction; Logk = f(1/T) 1/(25+273)

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à partir du K25 et selon l’ordre de réaction de dégradation ,la durée de validité D du médicament est calculé comme suit:

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7°. Prédiction de la durée de validité du point de vue réglementaire : (produit fini) l’ICH permet: Pour un PA nouveau de prédire une durée de validité de 24 mois en temps réel,lorsqu’un médicament est stable 6 mois en accéléré et 12 mois en réel. Pour un PA nouveau connu sous réserve de prédire une durée de validité de 24mois en réel ,lorsqu’un médicament est stable 6mois en accéléré et 6mois en temps réel . Si l’AMM est accordée,une date d’expiration sera mentionnée sur la conditionnement. si un problème survient dans la conservation durant la 2éme année d’étude,il sera toujours temps de rappeler le médicament avant qu’il n’atteigne une seconde année sur la marché.

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6 mois Vieillissement accéléré PA nouveau 12 mois Temps réel 24 mois Durée de validité accordée Dossier AMM 6 mois 6 mois Vieillissement accéléré Temps réel PA connu Dossier AMM

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12 mois 12 mois Mdt stable Mdt stable Fixer définitivement la durée de validité du mdt. 12 mois Mdt instable Temps réel

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