Excipientes na manipulação de cápsulas

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Belo Horizonte 2008 Janaina Villanova Doutoranda em Ciências e Engenharia dos Materiais - UFMG Mestre em Fármaco e Medicamentos - USP Especialista em Fármacos e Medicamentos - UFJF Recomendações para escolha de excipientes destinados à manipulação de cápsulas

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Excipientes: conceitos e generalidades; Compreender a influência dos excipientes na liberação de fármacos a partir de FFSO; Estudar os excipientes oficiais (USP/NF) destinados à manipulação de preparações sólidas; Conhecer as recomendações para escolha dos excipientes com base em conhecimento técnico-científico; Avaliar as diferenças entre as preparações sólidas orais de liberação imediata e de liberação modificada. Conteúdo

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Excipientes: conceitos e generalidades

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Conceito tradicional de EXCIPIENTES (Prista, 1995; Le Hir, 1997): componentes simples; capazes de facilitar a administração; empregados para proteger o fármaco; usados na diluição do ingrediente ativo; química e farmacologicamente inertes; diluentes para FFS; veículos para FFL; bases galênicas para FFSS. Conceitos

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Contribuíram para evolução do conceito: criação de seções específicas para os excipientes no National Formulary (Formulário Nacional); inclusão de monografias na United States Pharmacopeia (USP/NF); criação do Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (International Pharmaceutical Excipient Councils – IPEC) em 1991; publicação do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a edição em 1986); Necessidades do setor; Variáveis tecnológicas.

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Segundo Ansel, Allen e Popovich (2000): - “ingrediente inativo para a FF”; - “agentes não medicinais com funções variadas e específicas”; - “Adjuvantes: solubilizam, suspendem, espessam, emulsificam, estabilizam, diluem, conservam, colorem, aromatizam e permitem a manipulação”. Conceitos

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Farmacopéia Brasileira DCB - Glossário

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Segundo o Pharmaceutical Ingredients (2001): “a forma farmacêutica (FF) contém ingredientes ativos (IA) e outros materiais inativos, também conhecidos como excipientes. O comportamento da FF é dependente de variáveis do processo e da inter-relação entre os vários excipientes e seu impacto sobre o ativo”. Conceitos

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Segundo o International Pharmaceutical Excipients Council – IPEC (2005): “são constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico”. “É qualquer substância, diferente do fármaco ou pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na FF com as seguintes intenções”:

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Auxiliar na manipulação Diluentes Aglutinantes Desagregantes Lubrificantes Veículos Emulsificantes Geleificantes Outros Permitir a administração Prednisolona 5 mg Maleato de clorfenira-mina 4 mg Etinilestradiol 0,05 mg Levotiroxina 0,1 mg Agentes diluentes Funções

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Fornecer estabilidade Química Física Microbiológica Antioxidantes Quelantes Modificadores de pH Tamponantes Suspensores Tensoativos Floculantes Conservantes Funções

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Adjuvantes de cor, odor e sabor Corantes Aromatizantes / Flavorizantes Edulcorantes Melhorar a aceitação Fundamental para aquiescência do paciente ao tratamento. Funções

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Modificar a liberação do fármaco 1. Liberação convencional ou imediata (IR) = perfil X 2. Liberação prolongada ou controlada (LC) = perfil Z 3. Liberação retardada (LR) = perfil Y Funções

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Garantir a disponibilidade biológica, a segurança e a eficácia O sulfato de cálcio diidratado (diluente)  a absorção gastrintestinal da fenitoína Na mantendo níveis terapêuticos apropriados. Formação de complexo fenitoína Na-Ca. Funções

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Toxicologicamente inativo; Química e fisicamente inerte; Compatível com outros componentes; Boas características de compressão (comprimidos); Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados; IDEAL Características requeridas

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Fácil de ser armazenado; Propriedades apropriadas; Características reprodutíveis lote-a-lote; Devem ser submetidos, assim como os fármacos, aos testes de controle de qualidade. Características requeridas

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Eficácia Qualidade Segurança É esperado de um ingrediente ativo. Funcionalidade Segurança É esperado de um excipiente. Qualidade Funcionalidade  propriedades físicas, físico-químicas e biofarmacêuticas. Excipiente funcional  funções garantidas.

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Inércia física e química: qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do IA. Reatividade: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos (flavorizantes), iodo (corantes), espécies complexantes, grupamentos redutores, presença de centros quirais. Inatividade farmacológica e toxicológica: Lactose  intolerância. Manitol e MCC  laxativa. Sorbitol  não seguro. Carbonatos  anti-ácida. Aspartame  fenilcetonúria. Segurança

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Segurança Do ponto de vista regulatório (FDA) – 3 categorias: Primeira  Reconhecidos como Seguros = Generally Recognized As Safe – GRAS (já utilizados em indústrias alimentícias); Segunda  obtidos por modificação estrutural naqueles da primeira categoria; Terceira  nunca foram empregados (FF específicas). Produção, distribuição e uso. Interações. Toxicidade.

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Segurança Produção, distribuição e uso  presença de impurezas de síntese; condições inapropriadas de armazenagem e transporte e uso incorreto . Interações  interações físicas e/ou químicas. Toxicidade  toda uma população ou população específica. Pode ser desencadeada mesmo por substâncias “GRAS”. Desencadeada por grupamentos químicos específicos.

“A presença de impurezas na forma de peróxido (ROO.) em excipientes, especialmente os poliméricos, é a principal fonte de oxidação em formulações independente da forma farmacêutica”. (Waterman et al., 2002) “Aminas (N), sulfitos, dissulfitos e sulfóxidos (S) e fenóis são sítios comuns para indução de oxidação por transferência de elétrons.” (Waterman et al., 2002) : 

“A presença de impurezas na forma de peróxido (ROO.) em excipientes, especialmente os poliméricos, é a principal fonte de oxidação em formulações independente da forma farmacêutica”. (Waterman et al., 2002) “Aminas (N), sulfitos, dissulfitos e sulfóxidos (S) e fenóis são sítios comuns para indução de oxidação por transferência de elétrons.” (Waterman et al., 2002)

“O fenômeno de fotodegradação é extremamente complexo, uma vez que a reação de fotodecomposição pode ocorrer na própria molécula absorvente (IA ou excipiente), que, também pode agir como fotossensibilizante ou ser fotossensibilizada.” (ALBINI, FASANI, 1998; TØNNESEN, 2002; FLORENCE, ATTWOOD, 2003; GENNARO, 2004; YOSHIOKA, STELLA, 2004; PIECHOCKI, THOMA, 2007) Segundo Tønnesen (2001) “excipientes podem iniciar, propagar ou participar de reações de fotodegradação.” : 

“O fenômeno de fotodegradação é extremamente complexo, uma vez que a reação de fotodecomposição pode ocorrer na própria molécula absorvente (IA ou excipiente), que, também pode agir como fotossensibilizante ou ser fotossensibilizada.” (ALBINI, FASANI, 1998; TØNNESEN, 2002; FLORENCE, ATTWOOD, 2003; GENNARO, 2004; YOSHIOKA, STELLA, 2004; PIECHOCKI, THOMA, 2007) Segundo Tønnesen (2001) “excipientes podem iniciar, propagar ou participar de reações de fotodegradação.”

“Do ponto de vista da segurança dos excipientes é importante observar que as formulações devem ser simplificadas. O número de excipientes deve ser reduzido a um mínimo possível, ou seja, uma preparação deve conter somente componentes essenciais”. (Crowley, 1999; Robertson, 1999) “Cápsulas podem ser preparadas contendo somente o diluente e um lubrificante, quando necessário”.(Stegeman, 2002; Allen, Ansel, Popovich, 2005) : 

“Do ponto de vista da segurança dos excipientes é importante observar que as formulações devem ser simplificadas. O número de excipientes deve ser reduzido a um mínimo possível, ou seja, uma preparação deve conter somente componentes essenciais”. (Crowley, 1999; Robertson, 1999) “Cápsulas podem ser preparadas contendo somente o diluente e um lubrificante, quando necessário”.(Stegeman, 2002; Allen, Ansel, Popovich, 2005)

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Segurança

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Segurança

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Qualidade dos excipientes

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O que é qualidade? Característica de produtos, serviços ou relações, planejadas, praticadas e verificadas, visando atender e superar as necessidades e expectativas de satisfação das pessoas envolvidas. Concordância Conformidade Requisitos Especificações Legislação Padrão Aceitar “Numa escala de valores, qualidade permite avaliar e, conseqüentemente, aprovar, aceitar ou recusar, qualquer coisa”. (Dicionário Aurélio) Qualidade

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Ocorrência I Ano: 1937 Local: Estados Unidos Indústria: Massengill Produto: elixir de sufanilamida Causa: substituição do solvente glicerina por dietilenoglicol Efeito: morte de 107 pessoas por intoxicação Ocorrência II Ano: 1941 Local: Estados Unidos Indústria: Winthrop Produto: comprimidos de sulfatiazol Causa: contaminação cruzada por fenobarbital Efeito: morte de 300 pessoas por intoxicação Qualidade

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Ocorrência III Ano: 1958 Local: Estados Unidos Produto: cápsulas de vitaminas Causa: contaminação cruzada por estrógenos Efeito: surgimento de mamas em crianças com idade entre 5 e 10 anos Ocorrência IV Ano: 1960 Local: Estados Unidos Indústria: Produto: suspensão anti-ácida Causa: contaminação cruzada por penicilínicos Efeito: morte de pessoas alérgicas Qualidade

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Ocorrência V Ano: 1960 Local: Europa Indústria: - Produto: Talidomida Causa: teratogenicidade do isômero S Efeito: ~ 8.000 bebês com focomielia. Teratogenicidade - mães que fizeram uso do produto para controle de enjôos e náuseas Ocorrência VI Ano: 1965 Local: Colômbia Indústria: - Produto: cápsulas de cloranfenicol (genérico) Causa: diferentes formas polimórficas Efeito: tratamento não surtiu efeito esperado Qualidade

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Ocorrência VII Ano: 1967 Local: Austrália Indústria: Produto: cápsulas de fenitoína Causa: substituição do diluente sulfato de cálcio por lactose Efeito: morte de 107 pessoas por intoxicação Ocorrência n Ano: 2003 Local: Brasil Indústria: ENILA Produto: Celobar® Causa: contaminação cruzada por carbonato de bário e sulfeto de bário para reduzir custos Efeito: morte de ~ 22 pessoas por intoxicação Ocorrência ? Ano: 2006 Local: China Causa: contaminação Qualidade

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Desempenho dos excipientes

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<1059> Excipient Performance  uma vez que têm papel crítico na produção, estabilidade e eficácia da FF, seu desempenho precisa ser garantido; Variabilidade  pode interferir no desempenho lote-a-lote. Ensaios permitem obtenção de produto robusto; USP 30/NF 25  14 categorias funcionais prioritárias e representativas. Tipos

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Tópicos  fina e uniformemente divididos. Orais  velocidade de dissolução apropriada. Para a manipulação  homogeneidade no tamanho das partículas para evitar segregação e garantir UC. Propriedades desejáveis dos pós para administração / manipulação

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HOMOGENEIDADE depende da: 1. Tenuidade dos componentes; 2. Densidade dos componetes  partículas mais pesadas tendem ao depósito; 3. Proporção dos componentes  um dos componentes (ou + de 1) em maior proporção.

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Uniformidade de conteúdo (UC) reflete: 1. Estabilidade física da mistura; 2. Tendência à não-segregação; 3. Capacidade de produzir cápsulas com elevada uniformidade. Carcterísticas do blend (IA + excipientes) influenciam na tendência à segregação.

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Pré-formulação  estudos feitos em novos IAs e excipientes Solubilidade; Dissolução intrínseca; Coeficiente de partição; pKa; Estabilidade  molécula suscetível de hidrólise, oxidação ou fotodegradação? Partículas  abrasividade, tamanho médio, distribuição, forma, densidade, porosidade, higroscopia, ângulo de repouso, capacidade de indução de cargas eletrostáticas, polimorfismo. Influência  homogeneidade e UC.

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Fluidez - quanto menor o ângulo de repouso (~25o), melhor o fluxo; - densidade aparente elevada; indução de cargas; granulometria; formato esférico. Ângulo de repouso Índice de Hausner Compressibilidade - variação no volume aparente após 500 batidas. V x 100 V0

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Polimorfismo Acetaminofeno  2 polimorfos; Clorpropamida  3 polimorfos; Palmitato de cloranfenicol  3 polimorfos; Cloridrato de ranitidina  2 polimorfos; Acetato de cortisona  4 polimorfos; Citrato de tamoxifeno  2 polimorfos; Etambutol  3 polimorfos. Estabilidade Hidrólise Penicilina Enalapril, maleato AAS Diazepam Procaína Escopolamina Oxidação Dipirona Captopril Hidroquinona Ácido ascórbico Isotretinoína Cetoconazol Estatinas Fotodegradação Nifedipina Dipirona Hidroquinona Nitrofurazona Riboflavina Pantoprazol

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Produtos acabados (sólidos) devem ser avaliados quanto: Peso médio; Uniformidade de conteúdo; Teor; Dissolução (Q); Tempo de desintegração; Friabilidade e dureza: Estabilidade; Outros...

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Exercem influência  forma farmacêutica, processo produtivo e biodisponibilidade

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Biofarmacotécnica

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Eficácia clínica de uma preparação farmacêutica não é atribuída somente à atividade intrínseca do PA. Os componentes da formulação e os processos de manipulação podem afetar o comportamento do medicamento no organismo. Biofarmacotécnica

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Biofarmacotécnica “A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo a partir da administração da forma farmacêutica, considerando as fases que precedem a absorção do fármaco, isto é, a liberação e a dissolução”. “Estudo da relação entre a intensidade do efeito biológico dos ativos e os fatores relacionados ao próprio fármaco, à formulação e à via de administração”.

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Segundo Ashford (2005), a BIOFARMÁCIA é: “estudo do modo como as propriedades do fármaco, a FF (ativo + excipientes), e a via de administração afetam a velocidade e o grau de absorção dos fármacos, ou seja, a quantidade de ativo e a velocidade com a qual o mesmo entra na circulação sistêmica”. BIODISPONIBILIDADE Biofarmacotécnica

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Biodisponibilidade

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Biodisponibilidade “Medida da quantidade de medicamento, contida em uma fórmula farmacêutica, que chega à circulação sistêmica e da velocidade na qual ocorre esse processo. A biodisponibilidade se expressa em relação à administração intravenosa do princípio ativo (biodisponibilidade absoluta) ou a administração, por via oral, de um produto de referência (biodisponibilidade relativa ou comparativa)”. Portaria 3.916 / MS / GM, 30/10/1998

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Envolve os fatores que influenciam: na proteção do fármaco na forma farmacêutica; na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica; na velocidade de dissolução do fármaco; na absorção sistêmica do fármaco. Biodisponibilidade

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Fármaco 100% BIODISPONÍVEL requer: completa liberação do ativo da FF; completa dissolução nos fluidos do TGI; estabilidade em solução, nos fluidos; passar da barreira do TGI para a circulação mesentérica sem metabolização; passar pelo fígado e para a circulação sistêmica de forma inalterada. Biodisponibilidade

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Biodisponibilidade Solução Comprimido Cápsula FFSO  principais problemas de biodisponibi-lidade. ???

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Solução intravenosa Comprimido ou cápsula desintegração Grânulos desgranulação Pós Absorção Suspensão Solução DISSOLUÇÃO Fármaco no sangue Fármaco em solução Biodisponibilidade

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Concentração vai depender: da dose administrada; da capacidade da FF em liberar o ativo na quantidade apropriada; das propriedades físicas e físico-químicas da molécula do fármaco; do tipo e quantidade de excipientes empregados na formulação; da via de administração; de variáveis fisiológicas, dentre outros fatores. Biodisponibilidade

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FFSO de liberação imediata (convencional)  elaboradas para liberar o fármaco no organismo de modo a ocorrer absorção rápida e completa. A formulação é idealizada de forma a favorecer o processo de dissolução do fármaco nos fluidos biológicos. Velocidade de liberação (Vlib) do fármaco é aproximadamente igual à velocidade de dissolução (Vdis). Suporte mecânico  efeito mínimo no processo.

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“...quando incorporado em uma cápsula de gelatina dura bem formulada, pode ser melhor ou igual a do mesmo PA na FF comprimido...” PROCESSOS ENVOLVIDOS 1. Vel. de dissolução do invólucro; 2. Vel. de permeação dos fluidos (massa); 3. Vel. de desagregação da massa; 4. Vel. de dissolução do fármaco. Biodisponibilidade

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Liberação e dissolução

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Liberação e dissolução

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Os diluentes não devem: Adsorver o fármaco; Formar complexos com o fármaco; Prejudicar a absorção por diminuir a velocidade de dissolução da massa devido à baixa permeabilidade dos líquidos; Interagir com o invólucro. ADIÇÃO DE DILUENTES Biofarmacotécnica

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Substituição do diluente sulfato de cálcio diidratado pela lactose em cápsulas de fenitoína sódica: Aumento da biosdisponibilidade da fenitoína  intoxicação por sobredosagem. Biofarmacotécnica

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Adição de gomas naturais e sintéticas: “podem alterar as características de dissolução e absorção do fármaco. A menos que seja necessário, o uso destes excipientes deve ser evitado, pois estes conduzem à formação de um barreira viscosa ao redor do fármaco após exposição aos fluidos do TGI”. P. ex.: adição de CMC. CUIDADO Thompson, J.E. A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. Porto Alegre: Artmed. 2006.576p. Biofarmacotécnica

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A técnica de preparo também influencia: o aumento na densidade de empacotamento dos pós nas cápsulas resulta em diminuição da permeabilidade dos fluidos pela massa. CUIDADO Biofarmacotécnica

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Natureza hidrofóbica !!!!!!! Retardam a penetração dos fluidos na massa;  velocidade de dissolução; Suprimir ou empregar menor concentração possível (0,25% p/p). ADIÇÃO DE LUBRIFICANTES Biofarmacotécnica

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 da área superficial exposta aos fluidos;  a velocidade de dissolução; Amido: diluente + desintegrante. Auxiliam a desagregação da massa sólida em partículas menores, acelerando a dissolução. ADIÇÃO DE DESINTEGRANTES Biofarmacotécnica

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ADIÇÃO DE TENSOATIVOS  a molhabilidade do fármaco;  a superfície de contato;  a velocidade de dissolução;  o contato do conteúdo das cápsulas com os fluidos gastrintestinais;  a tendência à agregação de partículas hidrofóbicas nos fluidos. Biofarmacotécnica

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Negativo  incorporação do fármaco na micela que não é absorvida e redução de fármaco livre  diminuição da absorção. SEMPRE?????? Positivo  alterar a integridade e a funcionalidade de uma membrana  aumento da penetração e absorção de fármacos. Biofarmacotécnica

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Resumindo

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1. Diluentes  a característica de solubilidade em água contribui para aumentar ou diminuir a penetração dos fluidos na preparação. Aumentam ou reduzem Vdis. 2. Desintegrantes  aumentam a superfície de contato com a água e facilitam a desintegração. A Vdis. aumenta. 3. Lubrificantes  apresentam natureza hidrofóbica. Partículas finas que recobrem os pós e dificulatam a molhabilidade. Diminuem a Vdis.

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4. Aglutinantes  conforme o tipo e a quantidade, diminuem a Vdis. Processos de granulação  não usual em cápsulas. 5. Tensoativos  aumentam a molhabilidade das partículas e melhoraram a dissolução de fármacos pouco solúveis. 6. Polímeros formadores de matriz e reservatório  prolongam o tempo de difusão e diminuem a Vdis. Tipo, quantidade do agente e natureza do fármaco têm que ser avaliados. Extensos estudos de desenvolvimento farmacotécnico são requeridos para cada formulação (teste/perfil de dissolução).

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB É um sistema científico desenvolvido em 1995 por Gordon Amidon e colaboradores, para classificar os fármacos com base na sua solubilidade (alta ou baixa) e permeabilidade (alta ou baixa) intestinal. Combinado com as características de dissolução in vitro do produto, informa sobre os três principais fatores que governam a biodisponibilidade: - a solubilidade; - a permeabilidade intestinal; e, - a velocidade de dissolução.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB Intenção: fudamentar os critérios de isenção de estudos de bioequivalência para os medicamentos genéricos apresentados na forma sólida de liberação imediata, visando reduzir a necessidade dos mesmos que são onerosos, demorados e expõem voluntários sadios ao uso de medicamentos. MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB Contudo: conhecer a classificação biofarmacêutica dos ingredientes ativos pode auxiliar na escolha dos excipientes a serem utilizados na manipulação de FFSO de liberação imediata, nomeadamente, das cápsulas. MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB Fatores limitantes da ABSORÇÃO: IA não é liberado da FF para ser dissolvido; IA é decomposto no TGI ou forma complexo não absorvível; IA não é transportado eficientemente pela parede intestinal; IA é metabolisado e/ou eliminado. MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL. Classe I (AS-AP)  etapa limitante é a Vdis. ou o esvaziamento gástrico. Classe II (BS-AP)  etapa limitante é a Vdis. Classe III (AS-BP)  permeação é etapa limitante. Classe IV (BS-BP)  absorção VO é pobre.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL. Extraída de: FLACH, A.O.P.; DALLA COSTA, T. Avaliação dos critérios de isenção de estudos de bioequivalência in vivo para medicamentos orais em forma farmacêutica sólida de liberação imediata. Caderno de Farmácia, v. 15, n. 2, p. 49-58, 1999.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB MEDICAMENTO MANIPULADO NÃO É INTERCAMBIÁVEL. Cuidado ao interpretar: Alta solubilidade  condições fisiológicas. Uma substância é considerada altamente solúvel quando a maior dosagem incorporada na forma farmacêutica for completamente solúvel em 250 mL ou menos de meio aquoso, a 37oC, na faixa de pH entre 1,0 e 8,0. Em outra condição o fármaco é considerado insolúvel.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB O SCB e a manipulação: o conhecimento do SCB pelos farmacêuticos magistrais permite que a escolha dos excipientes para as formulações seja feita com base em informações científicas e não empiricamente. O sistema é ferramenta importante no desenvolvimento de FFSO, já que fornece ao formulador, juntamente com os resultados do ensaio de dissolução, informações que auxiliam no ajuste de parâmetros da preparação, dentre eles.

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Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB De modo geral: não deve haver influência negativa na dissolução. Fármacos hidrossolúveis  não devem ter dissolução prejudicada por excipientes hidrofóbicos; Fármacos de baixa solubilidade  devem conter excipientes hidrofílicos e adjuvantes como tensoativos e desintegrantes. Outros componentes  conforme necessidade.

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*Solubilidade em termos descritivos (Farmacopéica). **Fisiológicos. Adaptado de: Kasim et al., 2004; Lindenberg, Kopp, Dressman, 2004; Therapeutic Systems Research Laboratories, 2006.

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Principais excipientes para a manipulação de FFSO

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Diluentes oficiais para manipulação de FFS: carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC), dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra, lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar compressível. Auxiliam na manipulação

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Diluentes oficiais para as FFS: carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC), dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra, lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar compressível. Excipientes modificados ou co-processados Auxiliam na manipulação

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Diluentes  dar volume adequado. Diferentes naturezas: a. Solúveis  lactose, sorbitol, manitol; b. Insolúveis  talco, fosfato de Ca; c. Hidrofílicos  celulose microcristalina, amido; c. Mistos  obtidos pela mistura de diluentes (hidrofílicos, solúveis e insolúveis como, por exemplo, amido + lactose). Auxiliam na manipulação

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Solúvel  não prejudica dissolução. Fluxo razoável  mistura com amido. IAs higroscópicos  usar lactose anidra. Reações de intolerância  excluir? Incompatível com aminas. Lactose Modificada: Lactose M 200 Lactose anidra Lactose aglomerada Lactose spray-dried Auxiliam na manipulação

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Amido Insolúvel  capacidade desagregante. Fluxo ruim  melhorado após mistura com lactose ou amido modificado. Capping e friabilidade >. Alta umidade residual  amido pré-gelatinizado. Sem incompatibilidades descritas. Modificado: Starch® 1500 PerFlo® Auxiliam na manipulação

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CD e via úmida; Higroscópica  adição de Aerosil®. Deformação plástica, bom escoamento e bom fluxo (efetiva em baixas quantidades). 100 e 200  50 e 100 m, respectivamente; Pode influenciar negativamente na dissolução  em grande quantidade pode contribuir para a gelificação. Celulose microcristalina Avicel® PH Microcel® Vivacel® Auxiliam na manipulação

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Sem incompatibilidades no estado sólido. Solúvel e não higroscópico  formulações com ativos sensíveis à umidade. Uso de lubrificantes. Calor de dissolução negativo  mastigáveis. Parteck® M. Manitol Sorbitol Sem incompatibilidades descritas para FFS. É solúvel e higroscópico. Oferece sabor doce  mastigáveis. Formaxx® (sorbitol + carbonato de cálcio)  boas propriedades de compressão. Parteck® SI. Auxiliam na manipulação

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São oficiais (USP/NF), listados para emprego em cápsulas: estearatos de Ca, Zn e Mg, ácido esteárico, amido, PEG, LSS, óleo vegetal hidrogenado Tipo I e o talco, derivados do silício (Aerosil®). Lubrificantes, anti-aderentes, deslizantes  facilitam o escoamento e ejeção. Auxiliam na manipulação

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Fricção (grânulo-grânulo ou grânulo-encapsuladeir)  fluxo deficiente, fricção com punções e/ou com a parede da matriz = defeitos. Deslizantes  favorecem o fluxo pela diminuição da fricção entre grânulos; Anti-aderentes  evitam a aderência dos grânulos ao equipamento; Lubrificantes propriamente ditos  reduzem a fricção entre as partículas, assegurando melhor transmissão da força de compressão através do material, reduzindo as forças de reação que aparecem nas paredes da matriz. Auxiliam na manipulação

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Pobre capacidade lubrificante (quantidade alta). Natureza hidrofóbica. Natureza hidrofóbica prejudica a dissolução  menor concentração possível; Sobre-mistura  migra para a interface. Tempo de mistura é parâmetro crítico (5 minutos finais). E na manipulação? Reduz dureza; Não utilizar na presença de AAS, vitaminas e alcalóides. Estearato de magnésio Talco Auxiliam na manipulação

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Desagregantes (desintegrantes)  facilitam a desagregação. Mecanismos: (i) absorção de água e intumescimento; (ii) formação de gases; (iii) formação de canais. Os desintegrantes usualmente empregados em FFS são: ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, amido, amido glicolato de sódio e amido pré-gelatinizado. Super-desintegrantes. Auxiliam na liberação do fármaco

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Desintegrantes convencionais (amido, celulose)  cerca de 20%. Super-desintegrantes  entre 0,5 e 6%. Explocel®, Explotab®, Ac-Di-Sol®, Primojel®, etc. Evitar  polímeros modificadores da liberação (CMC-Na HEC, HPMC) em LC. Auxiliam na liberação do fármaco

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Incompatível com ácido ascórbico. Desintegração ocorre por captura de água e intumescimento rápido. Amido glicolato de sódio Auxiliam na liberação do fármaco

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Sua eficácia desintegrante pode ser reduzida pela presença de excipientes higroscópicos (sorbitol). Incompatível com metais como Al, Zn e Hg, com ácidos fortes e sais de Fe. Croscarmelose sódica Auxiliam na liberação do fármaco

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Tensoativos  diminuem a TS e facilitam o contato de pós hidrofóbicos com fluidos do trato gastrintestinal. Podem formar micelas com o IA e reduzir a absorção. Alguns dos tensoativos oficiais (USP/NF), listados para emprego em FFS são: lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos. Auxiliam na liberação do fármaco

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Lactose Sorbitol Manitol Dextrato / dextrose Frutose / sacarose Excipientes solúveis: Excipientes insolúveis: Talco farmacêutico CaCO3 Fosfato de Ca (di e tribásico) CaSO4 Caolim Estearato de Mg Estearato de Ca Aerosil® (forma dispersão coloidal) Lubritab® Derivados da celulose Amido Excipientes que entumescem em H2O: Solubilidade dos excipientes em água

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Usos e concentrações

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Derivados metacrílicos  polímeros formadores de matriz. São exemplos: Eudragit® RS, RL, NE e PO. Polímeros para revestimento. São exemplos: Eudragit® L, S, E, FS. Excipientes modificadores da liberação

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Diferentes tipos de Eudragit® e local de liberação do fármaco. Modificam a liberação do fármaco

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Derivados da celulose  polímeros formadores de matriz. São exemplos: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica - CMC, hidroxipropilmetilcelulose – HPMC, metilcelulose. Polímeros para revestimento. São exemplos: acetoftalato de celulose - CAF. Modificam a liberação do fármaco

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Importância da dissolução

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Para que um fármaco seja ABSORVIDO, ele precisa antes ser DISSOLVIDO. O processo pelo qual as partículas dissolvem-se é dito DISSOLUÇÃO. Teste de dissolução  % de fármaco liberado no meio em dado tempo. 1 ponto. Perfil de dissolução  % de fármaco liberado em intervalos definidos. Curva. Dissolução

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Execução dos ensaios de dissolução  qualidade de acordo com especificações. Ferramenta do CQ. Problemas de biodisponibilidade podem ser previstos e minimizados. RDC 67/2007  perfil de dissolução. Dissolução

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Perfil de dissolução para cápsulas de carbamazepina 200 mg. Dissolução

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Padronização de excipientes Recomendações

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Resolução RDC 67, 08/10/2007

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Excipientes padronizados  mistura de excipientes, com funções farmacotécnicas variadas, preparada na própria farmácia. Prática comum  utilização de um único excipiente para manipular todas as formulações. Desconsidera: - propriedades físico-químicas do fármaco; - aspectos biofarmacotécnicos; - uso de adjuvantes com mesma função; - propriedades indesejadas de alguns dos excipientes utilizados. Padronização de excipientes

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Cada substância (PA ou excipiente) possui propriedades físico-químicas específicas – como sua natureza (hidrofóbica ou hidrofílica) e a presença de grupos funcionais reativos. A biodisponibilidade do ativo, bem como sua segurança e eficácia podem ser alteradas positiva ou negativamente pela presença de certo excipiente. Padronização de excipientes

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Padronização de excipientes Extraído de: Jankowsky et al., Saúde em Revista., v.6, n.12, p.31-36, 2004.

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Excipientes reconhecidos por órgãos regulatórios oficiais  possuem monografias no NF / USP (ou outras farmacopéias), contendo padrões/especificações para identidade, pureza e teor. São incluídos, preferencialmente, aqueles excipientes empregados em preparações aprovadas pelo FDA ou de uso em alimentos. Reconhecidos como seguros (GRAS). Padronização de excipientes

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Segundo a RDC: Baseada em conhecimento técnico-científico  Farmacopéias, compêndios oficiais (Remington, Martindale), periódicos indexados – BVS, LILACS, SCIELO, CAPES. Considerar  qualidade, segurança e eficácia – biodisponibilidade. Padronização de excipientes

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Resolução RDC 79, 11/04/2003 “Na ausência de monografia oficial de matéria-prima inscrita na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada a monografia apresentada na última edição de um dos seguintes compêndios internacionais: Farmacopéia Alemã, Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional, Farmacopéia Britânica, Farmacopéia Européia, Farmacopéia Francesa, Farmacopéia Japonesa ou Farmacopéia Mexicana”.

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Resolução RDC 169, 21/08/2006 Formulário Nacional  RDC 222, de 29/07/05 (https://www.anvisa.gov.br/institucional/editora/formulario_nacional.pdf); Martindale;  Le Dictionnaire Vidal; Remington; USP DI®; Revistas Indexadas. Resolução RDC 102, de 30 /11/2000 Farmacopéia Portuguesa. A farmácia deve possuir exemplar.

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Recomendações para seleção dos excipientes Critérios a serem observados: Liberação esperada  imediata; Excipiente  monografia compendial; Número de excipientes  menor possível; Incompatibilidades  não deve haver descrição na literatura; Características do IA  conhecidas; Manipulação  não deve ser prejudicada.

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Recomendações para seleção dos excipientes Critérios a serem observados: <Escolha para a manipulação de cápsulas  baseada em critérios técnicos-científicos>. Escolha baseada no produto industrializado. Tal prática é incorreta, já que muitos dos excipientes empregados pela indústria são selecionados frente à necessidades do processo industrial. O exemplo mais comum é o uso de agentes aglutinantes – necessários à preparação de granulados (pelas vias úmida ou seca). Na manipulação de cápsulas, não há a necessidade de preparação prévia de granulado. Ainda, os agentes aglutinantes podem contribuir de modo negativo para a dissolução.

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Recomendações para seleção dos excipientes Os excipientes apresentam características químicas específicas, como grupos funcionais reativos, que podem determinar alterações no medicamento. Portanto, quanto maior o número de excipientes em uma preparação, maior a possibilidade de ocorrer interações entre eles e com o fármaco, aumentando as chances de degradação. (Crowley, 1999; Stegemann, 2002; Allen, Popovich, Ansel, 2005).

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Recomendações para seleção dos excipientes A adição de diluentes solúveis em água ou mistos pode melhorar a velocidade de dissolução de fármacos pouco solúveis, uma vez que, aumenta a superfície de contato dos fluidos com a massa encapsulada. Por outro lado, excipientes insolúveis podem prejudicar a disponibilidade do fármaco. O uso de agentes desintegrantes e tensoativos pode ser útil nestes casos. (Ridgway, 1987; Stegemann, 2002, Aulton, 2005; Thompson, 2006).

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Recomendações para seleção dos excipientes O uso das gomas e derivados da celulose deve ser evitado na preparação de cápsulas de liberação imediata para que a dissolução não seja afetada de modo negativo.

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*Cápsulas de liberação prolongada e revestimento do fármaco para cápsulas de liberação retardada  requerem extenso estudo de desenvolvimento farmacotécnico, incluindo os ensaios de dissolução. Não deve haver a padronização de excipientes. Padronização de excipientes

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CONCLUSÕES Na escolha e preparação de excipientes para a manipulação de FFSO, considerar: Tipo de liberação (IR). Solubilidade do ativo. Componentes mínimos. Compatibilidade. Custo. Lubrificante Desintegrante Tensoativo. Antioxidante Tamponante. Alcalinizante. Adição seletiva

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1. Excipiente para IAs solúveis Estearato de magnésio*................0,25% Aerosil® .................................1,0% Celulose microcristalina.................25,0% Lactose ou lactose anidra q.s.p........100,0% *Pode ser suprimido se não houver problemas de fluxo. Cápsulas

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2. Excipiente para IAs solúveis Estearato de magnésio*....................0,25% Aerosil® .....................................1,0% Celulose microcristalina.....................25,0% Amido ou amido pré-gelatinizado q.s.p....100,0% *Pode ser suprimido se não houver problemas de fluxo. Cápsulas

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3. Excipiente para IAs solúveis Estearato de magnésio*....................0,25% Aerosil® .....................................1,0% Lactose ou lactose anidra..................40,0% Amido ou amido pré-gelatinizado q.s.p...100,0% *Pode ser suprimido se não houver problemas de fluxo. Cápsulas

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4. Excipiente para IAs insolúveis Estearato de magnésio*................0,25% Aerosil® .................................1,0% Celulose microcristalina.................25,0% Amido glicolato de sódio................5,0% Lauril sulfato de sódio..................1,0% Amido ou lactose q.s.p..................100,0% *Pode ser suprimido se não houver problemas de fluxo. Cápsulas

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5. Excipiente para IAs higroscópicos Estearato de magnésio .................0,25% - 0,5% Aerosil® .................................1,0% Lactose anidra ou manitol q.s.p........100,0% Cápsulas

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Discussão de casos

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Termos descritivos da solubilidade Amidon, G. et al. Molecular Pharmacuticals. v.1, n.1, p.85-96, 2003. Solubilidade

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Nifedipina: insolúvel / 30 mg Sulfassalazina: insolúvel / 500 mg - Amilorida HCl: ligeiramente solúvel / 5 mg Carbamazepina: praticamente insolúvel / 200 mg Prednisolona: pouco solúvel / 5 mg Furosemida: praticamente insolúvel / 40 mg Amlodipina besilato: ligeiramente solúvel / 10 mg Ibuprofeno: praticamente insolúvel / 400 mg Hidroclorotiazida: ligeiramente solúvel / 50 mg Amidon, G. et al. Molecular Pharmacuticals. v.1, n.1, p.85-96, 2003. Solubilidade em H2O de alguns fármacos manipulados e dose máxima usual: Solubilidade

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Captopril: livremente solúvel / 100 mg Pentoxifilina: solúvel / 400 mg Diclofenaco Na: moderadamente solúvel / 50 mg Fluoxetina Cl: moderadamente solúvel / 30 mg Lorazepam: insolúvel / 4 mg Propranolol Cl: solúvel / 90 mg Sertralina Cl: levemente solúvel / 100 mg Digoxina: insolúvel / 0,25 mg Pravastatina sódica: solúvel / 20 mg - Alprazolam: insolúvel / 2 mg Sinvastatina e lovastatina: insolúveis / 10 e 20 mg - Teofilina: moderadamente solúvel / 300 mg Solubilidade

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Descrição  encontrada na forma de pó ou grânulos brancos à levemente amarelados, com leve odor amoniacal e sabor amargo. Perde a etilenodiamina gradualmente e absorve dióxido de carbono (CO2) por exposição ao ar, com liberação de teofilina livre. Solubilidade  é muito solúvel em água (1 g em cerca de 5 mL). Pode sofrer hidrólise. Classificação biofarmacêutica  classe I. Análise de formulação - Aminofilina

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Análise de formulação - Aminofilina Comprimidos contendo aminofilina: União Química

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Comprimidos contendo aminofilina: Sandoz - Novartis Análise de formulação - Aminofilina

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*Cápsulas manipuladas contendo 200 mg de aminofilina. Resultado do teste de dissolução: Critério para avaliação  Q = 75% em 45 minutos. Resultados obtidos  Q = 95% para todas as unidades posológicas testadas. *Cápsulas manipuladas pelos alunos de Especialização em Farmácia Magistral Alopática, Centro Universitário Newton Paiva, Belo Horizonte, M.G., 2007. Análise de formulação - Aminofilina

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Ingrediente ativo: acetaminofeno (paracetamol) Fórmula molecular: C8H9NO2 Peso molecular: 151.2 Ação: é um derivado do p-aminofenol, com atividade analgésica e antipirética, de fraca ação antiinflamatória, utilizado no tratamento da dor leve a moderada. É o fármaco de escolha para a terapia infantil. Características: pó cristalino branco, inodoro e com leve sabor amargo. Exibe polimorfismo. O pó funde-se entre 168 e 172oC. Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e fluxo. Solubilidade: é ligeiramente solúvel em água, cerca de 1 g em 70 mL (25oC). Estabilidade: quando puro e seco é estável em temperatura inferior a 45oC. Estável em solução. Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor. Armazenar a temperatura ambiente (25oC). Dose máxima usual: pode variar entre 500 mg e 1.000 mg. Classificação biofarmacêutica: existem diferentes classificações para o paracetamol no SCB: segundo Kasim e colaboradores (2004), o fármaco pertence à classe IV. Conforme Kalantsi e colaboradores (2006), pertence à classe III.

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Ingrediente ativo: mebendazol Fórmula molecular: C16H13N3O3 Peso molecular: 295.3 Ação: agente anti-helmíntico. Características: pó branco ou ligeiramente amarelado, inodoro. Exibe polimorfismo. O pó funde-se a ~288.5oC. Solubilidade: é praticamente insolúvel em água. Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e fluxo. Estabilidade: presença de anel imidazólico torna-o suscetível de fotodegradação. Sofre decomposição térmica. Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor. Dose máxima usual: 500 mg. Classificação biofarmacêutica: classe II (alta permeabilidade e baixa solubilidade).

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Análise de formulação - Mebendazol Análise de formulação - Paracetamol

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Ingrediente ativo: captopril Fórmula molecular: C9H15NO3S Peso molecular: 217,29 Ação: agente anti-hipertensivo, inibidor da ECA. Características: cristais brancos a quase brancos, com odor característico de enxofre. O pó funde-se entre 105 e 108oC. Solubilidade: é livremente solúvel em água. Propriedades farmacotécnicas: fluxo pobre. Estabilidade: o grupamento tiol oxida originando dissulfetos. Temperatura, metais pesados e umidade elevadas promovem a decomposição com formação dissulfeto de captopril (produto de degradação). Comprimidos e cápsulas podem conter, no máximo, 3% de dissulfeto de captopril. Instável em água, principalmente, em pH > que 4. Estabilidade de soluções é questionável. Armazenagem: recipiente hermético, protegido da luz, umidade e calor. Dose máxima usual: 25 mg. Classificação biofarmacêutica: classe III (baixa permeabilidade e alta solubilidade).

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O captopril apresenta elevada suscetibilidade à degradação oxidativa. Temperatura e umidade elevadas promovem sua degradação com conseqüente formação de dissulfeto de captopril. O mecanismo, envolve a função tiol e, ½mol de O2 é suficiente para degradar 2 mols de captopril. Comparativamente com a forma farmacêutica líquida, a forma farmacêutica sólida apresenta considerável estabilidade. Porém, quando misturado a excipientes higroscópicos que cedem umidade e/ou armazenados sob circunstâncias de umidade e temperatura elevadas, a degradação pode ocorrer. Utilização de barreiras efetivas contra oxigênio e umidade para embalagem primária permite proteção adequada (MARCATTO et al., 2005).

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Análise de formulação - Captopril

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Análise de formulação - Propranolol

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Análise de formulação - Ranitidina

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Ingrediente ativo: cloroquina, difosfato Fórmula molecular: C18H26ClN3  2H3PO4 Peso molecular: 515.9 Características: pode ser encontrado na forma de pó cristalino branco ou quase branco, inodoro e com sabor amargo. É higroscópico. Existe sob duas formas cristalinas e a mistura de ambas funde-se entre 193 e 215oC. As doses são expressas na forma da base e o FEq entre o sal e a cloroquina é 1.67. Solubilidade: é solúvel em água (1 parte em 4 partes - 250 mg/mL). Estabilidade e armazenagem: escurece lentamente por fotodecomposição, seguida de oxidação na presença de O2. Armazenado em recipientes herméticos e ao abrigo da luz. Ação: é um antimalárico também empregado no tratamento da amebíase hepática, lupus eritematoso e erupções cutâneas por fotossensibilização. Dose máxima usual: entre 100 e 150 mg (base). Classificação biofarmacêutica: pertence à classe I do SCB.

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Análise de formulação – Cloroquina, difosfato

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Liberação modificada

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POR QUE REVESTIR? Estética Modificar a biodisponibilidade Dissolução do diclofenaco de sódio a partir de comprimidos revestidos Liberação modificada

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mascarar sabor desagradável; proteger ativo dos fatores ambientais; proteger fármacos instáveis da ação dos fluidos gástricos; proteger mucosa gástrica quando fármaco é irritante; diminuir náuseas ou vômitos; para que o principio ativo não sofra diluições antes de atingir o intestino; retardar a liberação. Liberação modificada

Slide 148: 

desintegração absorção absorção a b Sem revestimento Com revestimento Liberação modificada

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Cápsulas preenchidas com granulados ou pellets já recobertos; cápsulas preenchidas com o fármaco revestido; revestimento do invólucro. Exemplos de fármacos que são revestidos: sulfassalazina, mesalazina, diclofenaco, pancreatina, naproxeno, nifedipina, pantoprazol. Liberação modificada

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Chamado gastro-resistente ou ácido-resistente; Polímero aniônico; Resistente ao pH ácido; Em pH alcalino, comportam-se como LI. EUDRAGIT® Liberação modificada

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Desnaturação das paredes do invólucro  uso de solução alcoólica de formol (1 a 5%) – formilação ou de sais de ferro e crômio. Cápsulas quebradiças e perda de conteúdo. Revestimento do invólucro com solução alcoólica de goma-laca a 5%. Aspecto deselegante. TÉCNICAS Liberação modificada

Slide 152: 

Revestimento das cápsulas com solução de AFC ou Eudragit / selagem  técnica trabalhosa e que, invariavelmente, origina filmes não-uniformes. AFC sofre ação da umidade. Perda de conteúdo. Revestimento do fármaco  técnica trabalhosa. Efetividade do revestimento depende de padronização da técnica, mediante realização de ensaios de CQ. Liberação modificada

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Deve ocorre durante a formação do filme: Rx Fármaco.......................X g Solução de Eudragit®........? Liberação modificada

Slide 154: 

Execução dos ensaios de DESINTEGRAÇÃO e DISSOLUÇÃO  qualidade de acordo com especificações. Dissolução  em meio gástrico artificial (pH = 1.2) , seguido de meio entérico artificial, constituído por tampão fosfato (pH=7.6). Liberação modificada

Slide 155: 

Quantificação  metodologia de acordo com monografia oficial (volumetria, HPLC, espectrofotometria); Metodologia validada. Na ausência de ambos  elaborar o POP, executar a técnica e enviar amostras para laboratório autorizado para realização dos ensaios. Atenção  1 POP para cada ativo. Liberação modificada

Slide 156: 

Deve obedecer aos requisitos de pureza, teor, UC, tempo de desintegração e dissolução. Garantir a efetividade do revestimento. Medicamento manipulado Alternativa Liberação modificada

Slide 157: 

Santos, L. (2005), preparou cápsulas contendo 50 mg de diclofenaco sódico formiladas ou revestidas por CAF e Eudragit® L100, pelos métodos manual e utilizando o equipamento Enteric Coated Machine®. Os resultados foram avaliados considerando o perfil de dissolução das preparações. Liberação modificada

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Liberação modificada

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Santos, L. (2005), concluiu que: Liberação modificada

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Santos, L (2005), concluiu que: Liberação modificada

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Liberação modificada

Slide 162: 

Preparações de ação prolongada

Slide 163: 

Administração de doses unitárias  absorção rápida e “completa”. Eficácia do tratamento  concentração do fármaco acima da CME e abaixo da CMT. Posologia do esquema terapêutico. Velocidade de liberação (Vlib)  Velocidade de dissolução (Vdis) Liberação imediata Liberação modificada

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Velocidade de liberação (Vlib) < Velocidade de dissolução (Vdis) Liberação prolongada Liberação lenta e gradual  longa duração. Objetivo principal  manutenção ou  no nível de segurança e sustentação da ação. Liberação modificada

Slide 165: 

1. Diminuir oscilações nos níveis de fármaco no plasma, resultando em diminuição da toxicidade e manutenção da eficácia terapêutica; Vantagens das formulações de liberação prolongada (lenta, sustentada, controlada) Liberação modificada

Slide 166: 

2.Reduzir a freqüência de doses; 3.Diminuir ou suprimir efeitos colaterais locais ou sistêmicos; 4.Aumentar a concentração plasmática de fármacos com meia-vida biológica relativamente curta; 5.Reduzir custos do tratamento (longo prazo). Liberação modificada

Slide 167: 

1.Necessidade de tempo maior para alcançar CME em sistemas onde não haja liberação de dose inicial; 2.Possibilidade de redução da disponibilidade biológica; 3. Aumento no efeito de primeira passagem com eliminação pré-sistêmica reforçada; Desvantagens das formulações de liberação prolongada Liberação modificada

Slide 168: 

4.Cinética de liberação dependerá da integridade da forma farmacêutica  sem falhas no controle da liberação do fármaco; 5.Difícil controle em caso de liberação repentina (dose dumping) do fármaco; 6. Riscos de acúmulo e toxicidade. Liberação modificada

Slide 169: 

(1) as velocidades de absorção e excreção não devem ser muito lentas (altas doses) ou excessivamente rápidas. (2) a absorção deve ser uniforme e eficiente ao longo do TGI; (3) deve apresentar boa estabilidade frente aos diferentes pHs do TGI, enzimas e microbiota; (4) o volume de distribuição não pode ser muito alto, caso contrário, a velocidade de eliminação também o será; Características dos fármacos candidatos Liberação modificada

Slide 170: 

(5) ser quimicamente estável frente aos componentes formadores da matriz; (6) possuir boa margem de segurança entre as doses terapêutica e tóxica; (7) possuir peso molecular adequado, uma vez que, a difusão de uma molécula através dos polímeros e membranas é função, dentre outros fatores, do seu PM; (8) não necessitar de doses elevadas; (9) os fármacos devem ser indicados em casos de tratamentos de afecções crônicas Liberação modificada

Slide 171: 

CONHECER: Meia-vida biológica do fármaco. Absorção é uniforme ao longo do TGI? Estabilidade e solubilidade do PA. Volume de distribuição. Dose a ser administrada e IT. Peso molecular. Tratamentos crônicos? Dose administrada e finalidade? Liberação modificada

Slide 172: 

Classificação com base nos mecanismos de liberação: 1) Sistemas reservatórios  dissolução/difusão. 2) Sistemas matriciais  difusão ou degradação/erosão. 2.1) Matrizes inertes 2.2) Matrizes insolúveis 2.3) Matrizes hidrofílicas - de intumescimento ilimitado (HPMC) - de intumescimento limitado Não se alteram na presença de água. Liberação modificada

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Sistema matricial - DIFUSÃO: Sistema matricial - EROSÃO: Liberação modificada

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Liberação modificada Meio aquoso Liberação modificada

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Sistema reservatório - DIFUSÃO: Núcleo contendo fármaco Revestimento rígido Meio aquoso Membrana porosa Liberação modificada

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Em todos os casos: o  na quantidade de polímero formador de matriz  a velocidade de penetração de fluidos e  o caminho difusional   velocidade de dissolução. Mecanismo geral de liberação a partir de matriz hidrofílica (HPMC): molhagem do polímero; hidratação de polímero; dissolução do polímero. Liberação modificada

Slide 177: 

Pinheiro, V.A. e colaboradores (2005): preparam 5 lotes de cápsulas de liberação lenta contendo teofilina e avaliaram o perfil de dissolução das cápsulas. O agente formador de matriz foi a HPMC, cuja concentração variou de 15 a 30%. Todos os 5 lotes apresentaram perfis em conformidade com as especificações. Liberação modificada

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*Cápsulas de liberação prolongada e cápsulas de liberação retardada  requerem extenso estudo de desenvolvimento farmacotécnico para cada fármaco. Sucesso  escolha do tipo de polímero e quantidade. Requerem ensaios de dissolução. Não pode haver a padronização de excipientes. NÃO DEVEM SER MANIPULADAS. Liberação modificada

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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