Alteracionesgeneticas2007

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Alteraciones y Consejería Genética en Pediatría : 

Alteraciones y Consejería Genética en Pediatría Dra. Danitza Fernandez O. Médico Pediatra Instituto Nacional de Salud del Niño Mayo 2008

Alteraciones genéticas en pediatría : 

Alteraciones genéticas en pediatría Las enfermedades genéticas forman un grupo común y son una causa significativa de la mortalidad y morbilidad humana. Los trastornos genéticos son complejos, multiorgánicos y sistémicos.

Alteraciones genéticas en pediatría : 

Alteraciones genéticas en pediatría En el siglo XIX los científicos: Los estudios microscópicos : el núcleo de la célula contenía los mecanismos de la herencia. Se descubre que la cromatina, es la sustancia que proporciona el aspecto granular y se observa cuando el núcleo no se dividen. La cromatina se condensa formando unos corpúsculos oscuros denominados cromo-somas (griego= corpúsculo teñidos).

Alteraciones genéticas en pediatría : 

Alteraciones genéticas en pediatría En el siglo XX : Los experimentos de Mendel sobre herencia, puso de manifiesto que los cromosomas contenían genes. GEN: Pequeñas secciones de ácido dexosirribo-nucleico (DNA). El ADN es una gran y larga molécula que utiliza un código basado en cuatro letras: cuatro bases: Adenina, guanina, tiamina, y citosina, las cuales codifican proteínas, que son necesarias para todo el proceso vital.

Malformaciones genéticas en pediatría : 

Malformaciones genéticas en pediatría Genética: ciencia de la herencia El material cromatínico es dividido durante la división celular en 46 unidades distintas: Cromosomas. Los cromosomas llevan una pieza del código genético. El Proyecto Genoma Humano culminó el 12 de febrero del 2001, dio a conocer la secuencia de todo el ADN Humano.

Malformaciones genéticas en pediatría : 

Malformaciones genéticas en pediatría Contienen 3 200 000 000 pares de bases nitrogenadas repartidas en 23 pares de cromosomas. El número de genes: 26 383 – 39 114 Se conoce sólo 3% de la función genética: Codifican proteínas. La localización de los genes a nivel cromosómico es lo que constituye el mapa génico.

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Malformaciones genéticas en pediatría Los trastornos genéticos forman parte del diagnóstico diferencial de la mayoría de presentaciones sintomáticas y clínicas en la edad pediátrica.

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Clasificación de las Malformaciones genéticas: Malformaciones Cromosómicas: 1. Alteraciones de la estructura del cromosoma 2. Alteraciones en el número de cromosomas. Malformaciones causadas por la alteración de un único gen, trastorno Medndeliano o Monogénico: Ejemplo: Fibrosis quística, la anemia falciforme y la Hemofilia.

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Clasificación de las Malformaciones genéticas: III. Malformaciones originadas por trastornos multifactoriales o Poligénicas: Combinación de causas genéticas y ambientales. Ejem: Labio leporino y/o la hendidura palatina. Adulto: diabetes. IV. Malformaciones Mitocondriales: Aletración del pequeño cromosoma mitocondrial. Ejem: Enfermedad de Kearns – Sayre. Neuropatía óptica hereditaria de Leber.

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Clasificación de las Malformaciones genéticas: Las malformaciones Cromosómicas: 0.4% de los recién nacidos vivos. Causa importante de retraso mental y de malformaciones congénitas. Causa importante de abortos y natimuertos. Alteraciones en el número: 1.- Poliploidias: Múltiplo haploide mayor de 46 cromosomas No suelen ser viables salvo excepcionalmente los mosaicos.

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Clasificación de las Malformaciones genéticas: 2.- Aneuploidia: Número de cromosomas no múltiplo haploideo. El mecanismo generalmente es por no disyunción meiótica. Tienen fenotipo específico y pueden ser: Trisomía 13, Sind. Patau (1/20000 nac. vivos) Trisomía 18, Sind. Edwards (1/8000 nac. vivos). Trisomía 21, Sínd. Down (1/600-800 nacidos)

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Trisomía 18 (Síndrome Edwards) 1/8000

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TRISOMÍA 13 1/20,000

SINDROME DOWN : 

SINDROME DOWN TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21 MAL LLAMADO MONGOLISMO CAUSA MÁS FRECUENTE DE RETARDO MENTAL DE CAUSA GENETICA PREVALENCIA DE 1/700 RN VIVOS.

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SINDROME DOWN

SINDROME DOWN : 

SINDROME DOWN

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Clasificación de las Malformaciones genéticas: 3.-Monosomias: Ausencia de un cromosoma del par. Puede ser autosómica o de los cromosomas sexuales. Pueden ser completas o parciales. Todas las formas completas autosómicas son mortales sólo sobreviven los mosaicos.

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Malformaciones genéticas en pediatría Alteraciones en la estructura: 1. Deleciones: Perdida de un fragmento de un cromosoma. Deleciones frecuentes: 5p-Sind. De maullido de gato. Normal chromosome 5 on the left and chromosome 5 wiht a missing portion of the short arm on the rigth (cri du chat)

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SINDROME DE CRI DU CHAT 5 p-

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Malformaciones genéticas en pediatría 2. Microdeleciones: Deleciones submicroscópicas, sólo detectables en prometafase con sonda especifica para una secuencia de ADN. A menudo afecta un gen Microdeleciones frecuentes: 15q11-13-pat S. De Prader Willi 22q11-s de Di Gerorge (CATCH 22)

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PRADER-WILLI 1/10,000-1/25,000

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CATCH 22 ardiac defects bnormal facies cell deficit/thymic hypoplasia left palate/palatal dysfunction ypocalcemia Deleción 22q11

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Malformaciones genéticas en pediatría 3. Translocaciones: Translocation Transferencia de material Cromosómico de un cromosoma a otro Frecuencia es de 1/500 nacidos vivos Puede heredarse de uno de los padres o ser de novo

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Malformaciones genéticas en pediatría 4. Inversiones : Ruptura de un cromosoma. El fragmento roto se invierte y une al mismo cromosoma. A A B C D E F G H A B F E C D G H

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Malformaciones genéticas en pediatría 5. Cromosomas en anillo: Son muy raras: Ocurre una delección en cada extremo del cromosoma y la unión de los extremos “viscosos”. Pueden asociarse a trisomia. 6. Duplicaciones: Pueden ser resultado de la segregación anormal en portadores de translocaciones o inversiones.

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Alteraciones de los cromosomas sexuales Síndrome de Turner: El 50% es 45X0 La otra mitad tiene diversas alteraciones de un cromosoma sexual Frecuencia es de 0,4/1000 nacidas vivas El fenotipo es femenino: tiene estatura corta, gónadas poco desarrolladas. 1/3 presenta linfedema al nacer y piel cervical redundante. Se asocia a malformaciones cardiovasculares y renales. No tienen compromiso intelectual importante.

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SINDROME DE TURNER 1/1500

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Alteraciones de los cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter: Cariotipo 47 XXY Fenotipo: maculino, son altos, tienen desarrollo lento de los caracteres sexuales secundarios, azoospermia frecuente, testículos pequeños y son infértiles.

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KLINEFELTER 1/1000 VARONES RN

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Alteraciones de los cromosomas sexuales Lugares frágiles: Son regiones del cromosoma que muestran tendencia a la separación, rotura. El Sind. De Cromosoma X frágil es el más conocido. El sitio fragil se localiza en el cromosoma Xq27.3, se debe a una expación alélica. Es la causa de retardo mental más frecuente en varones. FENOTIPO: Alteraciones faciales Macroorquídea En Mujeres presenta retardo mental en diverso grado.

X FRAGIL : 

X FRAGIL Frecuencia de 1/1,250 Prevalencia de mujeres portadoras es de 1/250-500 mujeres 7% de de varones con problemas de aprendizaje, Cusa más frecuente de retardo mental heredable X q27

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Enfermedades Monogénicas (Mendelianas) Está alterado un solo gen o locus, se heredan siguiendo los clásicos patrones Mendelianos. El 1% de los niños nacidos vivos son fenotípica-mente debido a una mutación de un gen. Ejemplo: Enfermedades dominantes: Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar. Enfermedades Recesivas: Fenilcetonuria. Anemia de células. Falciformes. Talasemias y Fibrosis Quística.

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Enfermedades Monogénicas (Mendelianas) Algunas se concentran en algunos grupos raciales: Raza Blanca: Fibrosis quística Raza Negra: Anemia de células falciformes La Beta Talasemia en griegos e italianos. La alfa talasemia en el Sud-Este Asiático.

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PADRE AFECTADO MADRE NORMAL HIJOS AFECTADOS HIJOS SANOS RIESGO 50%

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Riesgo de recurrencia el 25% HIJO SANO HIJOS PORTADORES HIJO AFECTADO

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Enfermedades Poligénicas: (Multifactoriales) Existen varios genes (poligenes), ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo y una fuerte dependencia ambiental. Ejemplo: Diabetes, hipertensión arterial. Aproximadamente 1 a 2% de neonatos que presentan alguna malformación congénita, poseen un complemento cromosómico normal y aparente-mente no han sufrido mutación en el locus de un gen. En ellos se supone que varios genes diferentes están comprometidos.

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Enfermedades Poligénicas: (Multifactoriales) En esta categoría están incluidas la mayoría de malformaciones limitadas a un solo órgano o sistema. Hidrocefalia, Anencefalia, Espina bífida Hendiduras faciales (labio y paladar hendido) Defectos cardíacos Estenosis Pilórica, Onfalocele Luxación de caderas.

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Enfermedades Poligénicas: (Multifactoriales) Algunas de estas afecciones requieren de un umbral de expresión sobre un determinado número de poli genes que presenta la afección. Ejemplo: trastornos del tubo neural, además de los poli genes se ha logrado identificar el ácido fólico como un factor ambiental contribuyente en la aparición de dicha afección

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DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

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El objetivo principal de la genética médica es la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas.

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Consejo genético Proceso docente que se da a un individuo o familia acerca de cierta enfermedad de tipo hereditario referente a la causa si se conoce, expresión y recurrencia en sus descendientes con el fin de que el consultante decida en forma documentada sobre su futuro reproductivo.

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Consejo genético El 1er. paso del Consejo genético: Conocer el diagnóstico de la enfermedad: El objetivo es prevenir la aparición de nuevos casos y para un tratamiento adecuado y oportuno si lo hubiera. Actualmente se conoce alrededor de 200 síndromes dismórficos y en sólo 5% se llega a una adecuada identificación genética.

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Consejo genético Historia clínica: Antecedentes: Consanguinidad etnicidad y una afección semejante en los familiares. Arbol genealógico y edad de los padres. Clínica de: Vómitos, convulsiones, somnolencia y dificultad para alimentarse. Examen físico: Debe ser acucioso y completo. Peso, talla, perímetro cefálico y perímetro torácico. Desarrollo psicomotor Hipotónico Dismorfico: Malformación interna o externa

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Consejo genético Examenes de laboratorio: Screening Metabólcio: Determinaciones enzimáticas Estudio moleculares: secuencias del ADN Examenes citogenéticos: Permite descartar cromosomopátias. Cromatina sexual de Barr más cariotipo: genitales externos ambiguos, Sind. de Turner y Sind. De Klinefelter. Cariotipo

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Consejo genético Técnicas moleculares: permite identificar a cada uno de los cromosomas humanos. FISH: Fluorescentes In situ Hybridization, utiliza sondas moleculares fluorescentes para detectar cromosomas y sectores cromósomicos.

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El diagnostico es clínico y se confirma con análisis cromosómico mediante la técnica de FISH

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Cultivo celulares: Determinación de enzimas, metabolitos, receptores.

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Consejo genético El 2do paso: Determinación de Riesgo Permite conocer el modo en que la herencia contribuye al trastorno y el riesgo de recurrencia en parientes especificados. Ejem.: En la fenilcetonuria, la cual es una enfermedad recesiva, por el defecto de la enzima fenilalanina hidroxilasa codificada en el cromosoma 12q22-q24.1, el caso indice se presenta en forma esporádica, puede existir antecendentes de consanguinidad entre los progenitores. Padres sanos, riesgo de recurrencia 25% Es importante diagnosticar antes del primer mes de vida para evitar el retardo mental.

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Consejo genético 3.- Opciones de Riego: Comprender las alternativas para tratar el riesgo de recurrencia. Ejemplo: cuando el probando presenta un defecto del tubo neural, el riego de que se presente en los descendientes de la primera generación es del 1 al 2%, segunda generación: menor del 1% y en la tercera generación el de la población general. El riesgo en gestaciones posteriores pueden reducirse mediante la administración de suplementos de Folato 4mgr/dl 1 mes antes hasta tres meses después del embarazo.

PREVENCION PRIMARIA : 

PREVENCION PRIMARIA ACIDO FOLICO 500 microgramos DIARIO DESDE DOS MESES ANTES DE LA CONCEPCIÓN Y DURANTE TODO EL EMBARAZO

PREVENCION NUTRICIONAL : 

PREVENCION NUTRICIONAL COMER FRUTAS, VERDURAS Y CERELALES DURANTE LA ETAPA FÉRTIL DE LA MUJER EQUIVALENTE A 40 MICROGRAMOS DE ÁCIDO FÓLICO DIARIO

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Consejo genético 4.- Toma de Decesiones sobre la reproducción Escoger un curso de acción que le parezca apropiado a la vista de su riesgo, sus objetivos familiares y sus normas éticas y religiosas, actuando de acuerdo con la decisión tomada. Enfoque no directivo: dejar que la familia tome las decisiones acerca de una futura reproducción

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Consejo genético 5.- Servicio de Apoyo Procurar la mejor adaptación posible a la enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de esta enfermedad. En la enfermedad genética, la enfermedad es más intrínsica para el individuo y su familia.

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Consejo genético 5.- Servicio de Apoyo La confirmación del compromiso de las familias es vital, y probablemente es más efectivo que los intentos de quitar la culpa. Los sentimientos de culpabilidad y vergüenza son naturales en esta situación y es necesario reconocerlas.

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Consejo genético La información acerca de los riesgos, historia natural, tratamiento y pronóstico se presentan de una manera equilibrada y neutral, pero las decisiones acerca de la reproducción se dejan a la familia.

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