iup etu immunopath 3 Stamenkovic

Immunopathologie: 

Immunopathologie Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie Lausanne

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Ressources Robbins: Pathologic basis of Disease 7th edition chapter 6 Janeway & Travers: Immunobiology latest edition Cyster J. Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs. Science, 286:2098-2102, 1999.

Les acteurs: 

Les acteurs les cellules lymphocytes macrophages cellules présentatrices d ’antigène cellules dendritiques cellules de Langerhans mastocytes monocytes eosinophiles les cytokines

Les lymphocytes: 

Les lymphocytes lymphocytes B lymphocytes T CD4 Th1(IFNg, IL-2) Th2(IL-4, IL-5, IL-10) réaction allergiques CD8 cellules natural killer

Les lymphocytes: 

Rubin & Farber, Pathology, 1994 Les lymphocytes

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alpha beta complexe CD3 (gamma, delta, epsilon) complexe CD3 (chaines zeta) Site de reconnaissance d’antigène Récepteur d’antigènes des lymphocytes T S S

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complexe CD3 complexe CD3 TCR S S Cellule présentatrice d’antigène Lymphocyte T CD4 molécule MHC classe II chaine a chaine b B7-1 CD28 antigène

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complexe CD3 complexe CD3 TCR S S Cellule cible Lymphocyte T molécule MHC classe I antigène Chaine lourde b2-microglobuline CD8

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cellule NK cellule NK FcR récepteur inhibiteur récepteur activateur cellule normale cellule tumorale pas de lyse lyse Récepteurs des cellules NK

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Les cellules présentatrices d’antigène et leur localisation Janeway and Travers1997

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Trajet d’un antigène introduit par voie cutanée vers Le système lymphatique périphérique Janeway and Travers, 1997

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Cheminement des lymphocytes T vers les organes lymphoides périphériques et leur rencontre avec l’antigène Janeway and Travers, 1997

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La combinaison spécifique des sélectines, chimiokines et intégrines/récepteurs Ig définie le trajet leukocytaire P-selectine CD34 E-selectine ICAM-1 VCAM-1 PSGL-1 L-selectine ESL-1 IL-8 MCP-1 eotaxine RANTES IL-8R MCP-1R EotaxineR RANTESR LFA-1 VLA-1 « Codes postaux » neutrophiles: monocytes: eosinophiles: lymphocytes: Membrane leukocytaire Membrane endothéliale

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Mécanismes moléculaires de « homing » des lymphocytes L HEV L-selectine CD34 LFA-1 ICAM-1 CCR7 SLC, ELC

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Activation des lymphocytes T Janeway and Travers 1997

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Les lymphocytes T effecteurs I Virus-infected cell kill activate bacteria macrophage Antigen-specific B cell activate Apoptotic cell Dead intracellular bacteria B lymphoblast

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Lymphocytes T effecteurs II Janeway and Travers, 1997

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Les effets fonctionnels des lymphocytes Th1 Janeway and Travers 1997

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Lymphocytes B Janeway and Travers, 1997

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Lymphocytes B: activation Janeway and Travers, 1997

Slide21: 

Cheminement des lymphocytes B vers le Système lymphatique périphérique Janeway and Travers, 1997

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Zones des lymphocytes B dans les ganglions lymphatiques Janeway and Travers, 1997

Les Plasmocytes: 

Les Plasmocytes Rubin & Farber, Pathology, 1994

Les macrophages: 

Les macrophages dérivés des monocytes activation par les cytokines (IFN-g) libèrent protéases neutres facteurs chimiotaxiques métabolites de l ’acide arachidonique radicaux libres composants de complément facteurs de croissance facteurs de coagulation cytokines (IL-1, TNF) aggressent parfois les tissus recrutement continu par les cytokines

Les macrophages: 

Rubin & Farber, Pathology, 1994 Les macrophages

Les autres cellules: 

Les autres cellules mastocytes libèrent l ’histamine sur stimulation par l ’IgE, lié à son antigène eosinophiles recrutement par l ’éotaxine (chémokine) libèrent l ’MBP impliqués dans les réactions allergiques

Les cytokines: 

Les cytokines impliquées dans l ’immunité naturelle IL-1, TNFa, IFN de type 1, IL-6 impliquées dans la croissance et la différenciation des lymphocytes IL-2, IL-4, IL-5, TGFb impliquées dans l ’activation des cellules inflammatoires IFNg, TNFa les chémokines les CSF

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Réactions d’hypersensibilité Anaphylactique Cytotoxique A complexes immuns A médiation cellulaire (retardée) Roitt, 1990

Hypersensibilité type I: 

Hypersensibilité type I Prototype de l ’affection anaphylaxie asthme bronchique Mécanisme immunologique immunoglobulines IgE cytophiles (mastocytes, basophiles) libération de l’histamine lors de l’activation des cellules par l’antigène

Réactions d’hypersensibilité type I: 

Réactions d’hypersensibilité type I locales peau: urticaire nez: rhume des foins poumons: asthme intestins: gastroentérite allergique systémiques choc anaphylactique oédème pharyngolaryngé allergique

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Réponse anaphylactique à la piqûre de guêpe Roitt 1990

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Œdème aigu du larynx suite à un choc anaphylactique à la pénicilline

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Réaction d’hypersensibilité de type I Roitt, 1990

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5 4 5 188,000 12% 4 146,000 2-3% 2.5d 21d Comparaison de la structure des IgE à celle des IgG Roitt, 1990

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Microscopie éléctronique de la dégranulation des mastocytes Roitt, 1990

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Morphologie des mastocytes Dégranulation d’un mastocyte Mastocytes du tissu conjonctif avec différents types de granules Mastocyte du tissu conjonctif avec des IgE liés aux FceR sur la membrane cellulaire Roitt, 1990

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Activation des mastocytes par le FceR

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Activation des mastocytes

Hypersensibilité type I: 

Hypersensibilité type I Rubin & Farber, Pathology, 1994

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Les fonctions de l’histamine sont médiées par les récepteurs H1 et H2 Roitt, 1990

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Tests cutanés avec des allergènes de pollen chez un patient souffrant de rhume des foins Roitt 1990

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Réactions bronchiques immédiates et tardives Roitt, 1990

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Réponse inflammatoire dans le poumon asthmatique Roitt, 1990

L’asthme bronchique: 

L’asthme bronchique Rubin & Farber, Pathology, 1994

L’asthme bronchique: 

L’asthme bronchique Rubin & Farber, Pathology, 1994

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Rôle des IgE dans les infections parasitaires Roitt, 1990

Hypersensibilité type II: 

Hypersensibilité type II Prototype de l ’affection anémie hémolytique autoimmune maladie hémolytique du nouveau-né syndrome de Goodpasture Mécanisme immunologique formation d ’IgG et IgM fixation des anticorps sur les surfaces (cellules, membranes) cibles phagocytose, lyse de la cible

Réactions d’hypersensibilité type II: 

Réactions d’hypersensibilité type II cytolyse (hémolyse: incompatibilité ABO, antagonisme Rhésus) réaction posttransfusionelles (anticorps anti-neutrophiles) anticorps anti-membranes basales activation ou inhibition des récepteurs (m.de Graves-Basedow; myasthénie)

Hypersensibilité type II:la réaction de transfusion sanguine: 

Hypersensibilité type II: la réaction de transfusion sanguine Rubin & Farber, Pathology, 1994

Hypersensibilité type II:opsonisation des globules rouges: 

Hypersensibilité type II: opsonisation des globules rouges Rubin & Farber, Pathology, 1994

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Réactions au GR induites par les médicaments Roitt, 1990

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Test de Coombs indirect Roitt, 1990

Cytotoxicité par les cellules NK: 

Cytotoxicité par les cellules NK Rubin & Farber, Pathology, 1994

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Méchanismes de cytotoxicité de type II Roitt, 1990

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Méchanismes d’induction des lésions Roitt, 1990

Le syndrome de Goodpasture: 

Le syndrome de Goodpasture Rubin & Farber, Pathology, 1994

Syndrome de Goodpasture: 

Syndrome de Goodpasture

Anticorps anti-récepteurs: 

Anticorps anti-récepteurs Rubin & Farber, Pathology, 1994

Hypersensibilité type III: 

Hypersensibilité type III Prototype de l ’affection réaction d ’Arthus maladie sérique lupus erythémateux disséminé glomérulonéphrite aigüe Mécanisme immunologique complexes antigènes-anticorps activation du complément attraction des neutrophiles

Réactions d’hypersensibilité type III: 

Réactions d’hypersensibilité type III maladies complexes immuns phénomène d’Arthus pneumonite d’hypersensibilité maladie sérique lupus érythémateux systémique/arthrite rhumatoide glomérulonéphrite poststreptococque infections virales (hépatite B)

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Dépôts de complexes immuns dans la paroi vasculaire Fibrinoid necrosis modified from Roitt, 1990

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Réaction d’Arthus 1-2 hours Janeway & Travers, 1999

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Vasculite de type Arthus

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Maladie serique: chronologie Janeway & Travers, 1999

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Méchanismes d’élimination des complexes immuns Roitt, 1990

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Facteurs hémodynamiques qui facilitent les dépots de complexes immuns Roitt, 1990

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Un modèle de formation et dépôt de complexes immuns dans le rein Roitt, 1990

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La localisation des complexes immuns dans le rein dépend de leur taille et leur propriétés physico-chimiques Roitt, 1990

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Glomérule normal

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Glomerule normal

Glomérulonéphrite: 

Glomérulonéphrite J.Fishback, 2000

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Glomérulonéphrite aigüe

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Glomerulonephrite aigüe post-streptococcique Noter les depots granulaires d’IgG

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Glomérulonéphrite membraneuse

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Glomérulonéphrite membraneuse Dépots d’IgG

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Glomérulonéphrite membraneuse - Jones

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Glomérulonéphrite membraneuse M.E.

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Glomerulonephrite membranoproliferative (souvent associée au lupus)

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Glomérulonéphrite membrano-proliférative Noter les « anses en double contour »

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Microscopie en immunofluorescence d’une glomérulonephrite membranoproliferative: marquage aux IgG

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Immunofluorescence d’une glomerulonephrite Membranoproliferative: marquage aux anticorps anti-C1q

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Glomérulonéphrite membranoproliférative M.E.

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Glomérulonéphrite rapidement progressive

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Immunoassay pour la détection de complexes immuns Roitt, 1990

Hypersensibilité type IV: 

Hypersensibilité type IV Prototype d ’affectation tuberculose (granulomes) dermite de contact maladie d ’Hashimoto rejet du greffon Mécanisme immunologique macrophages présentent les antigènes aux cellules T les cellules T libèrent des cytokines qui stimulent le recrutement et la prolifération des cellules inflammatoires

Dermite de contact: 

Dermite de contact J.Fishback, 2000

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Hypersensibilité de contact Roitt, 1990

Slide88: 

Hypersensibilité provoquée par un test à la tuberculine Roitt, 1990

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La réaction d’hypersensibilité de type IV est dirigée par les cytokines des lymphocytes Th1 stimulés par l’antigène Janeway and Travers, 1997

Hypersensibilité type IV via CTL: 

Hypersensibilité type IV via CTL les cellules cytotoxiques T (CD8) lysent les cellules cibles après reconnaissance à leur surface des antigènes étrangérs complexés aux MHC classe 1 la lyse est effectuée par les perforines, granzyme qui déclanche l ’apoptose

Hypersensibilité type IV: cytotoxicité cellules T: 

Hypersensibilité type IV: cytotoxicité cellules T

Rejet du greffon: 

Rejet du greffon Mécanismes hypersensibilité à médiation cellulaire (T) directe: reconnaissance des antigènes MHC classe I sur les cellules dendritiques donneur (passagers) par les cellules CD8 de l ’hôte indirecte: antigènes donneur sont présentées par les cellules dendritiques de l ’hôte par les anticorps: rejet hyperaigu

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CD4 CD8 B7 CD28 B7 CD28 APC du greffon antigène classe II antigène classe I Lymphocyte T helper de l’hôte Lymphocyte T cytotoxique de l’hôte CD8 CD4 CD4 B Lymphocyte B IL-4, IL-5 IL-2 Th2 Th1 plasmocyte anticorps lésions vasculaires CD8 CD8 CD8 IFN.g macrophage activé Lésions tubulaires rénales

Le rejet du greffon rénal: 

Le rejet du greffon rénal Suraigu Aigu Chronique

Rein - rejet aigu: 

Rein - rejet aigu

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Rejet de greffe aigu Infiltrat lymphocytaire

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Rejet aigu du cœur: infiltrat de lymphocytes T (marquage aux anticorps anti-CD3)

Rein: rejet vasculaire: 

Rein: rejet vasculaire

Graft versus host disease: 

Graft versus host disease donneurs allogéniques cellules immunocompétentes du donneur identifient les antigènes HLA de receveur comme étrangers et réagissent contre eux aiguë: système immunitaire, épithélium cutané et intestinale, foie chronique: destruction des annexes cutanées, hépatite chronique choléstatique, sténose oesophagienne, involution thymique

Peau: GVHD: 

Peau: GVHD

Auto-immunité: mécanismes: 

Auto-immunité: mécanismes défaillance de la tolérance de soi deux types de tolérance centrale élimination de clones des cellules-B/T de haute affinité aux antigènes de soi pendant le développement du système immunitaire périphérique délétion clonale par induction de l ’apoptose anergie clonale suppression en périphérie par des cellules-T

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Moelle Thymus basse affinité haute affinité anergie clonale stimulation répétée TCR MHC peptide self affinité intermédiaire survie: clones auto- réactifs Induction d’immunité CD28 B7 peptide non-self

Défaillance de la tolérance: 

Défaillance de la tolérance cessation de l’anergie T-cellulaire defaillance du mécanisme d’apoptose défaillance du mécanisme de suppression médié par les cellules-T mimétisme moléculaire activation lymphocytaire polyclonale libération d ’antigènes normalement séquestrées démasquage des antigènes du soi et dissémination d’epitopes

Autimmunité: mécanisme de l ’agression des tissus: 

Autimmunité: mécanisme de l ’agression des tissus principalement des réactions d ’hypersensibilité de type III moins fréquemment des réactions de type II rarement des réactions de type IV les réactions de type III (complexes immuns) sont systémiques, les réactions de type II sont limitées à un organe

Maladies auto-immunes systémiques: 

Maladies auto-immunes systémiques lupus erythémateux disséminée arthrite rhumatoide sclérose systémique (sclérodermie) polymyosite périartérite noueuse et autres vascularites syndrome de Sjögren

Lupus erythémateux disséminé: 

Lupus erythémateux disséminé la maladie immunologique la plus fréquente chez les femmes, age 20-40 symptomes: fièvre, perte pondérale, malaise, arthralgie, éruption sur exposition au soleil arthrite est le problème le plus fréquent (80%) survie à 10 ans 80%

Pathogénie de LED: 

Pathogénie de LED étiologie inconnue médicaments irradiation UV facteurs génétiques oestrogènes (?) phénomène caractéristique: anticorps anti-nucléaires complexes immuns circulants (hypersensibilité type III)

Lupus erythémateux discoide: 

Lupus erythémateux discoide

LED: anticorps antinucléaires: 

LED: anticorps antinucléaires

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LED anticorps anti-nucléaires

Slide111: 

Anticorps antinucléaires (distribution nucléolaire)

Slide112: 

Anticorps anti-DNA natif

Maladies auto-immunes monoviscérales: 

Maladies auto-immunes monoviscérales thyroidite d ’Hashimoto anémie hémolytique auto-immune gastrite auto-immune (anémie de Biermer) orchite auto-immune diabète insulino-dépendant myasthénie grave maladie de Basedow

Maladie de Hashimoto: 

Maladie de Hashimoto Femme:homme 10:1 présentation clinique: hypothyroidie, parfois après hyperthyroidie cause la plus fréquente d ’un goitre hypothyroidique (a part du carence de iode)

Slide115: 

Thyroidite de Hashimoto. Noter la présence d’un follicule lymphoide dans le tissu. Les anti- corps anti- microsomaux et anti-thyroglobuline sont souvent détectés

Syndrome de Goodpasture: 

Syndrome de Goodpasture fluorescence linéaire des membranes basales glomérulaires (biopsie) immunoréactivité du sérum avec les membranes basales dans les expectorations des hémosidérophages

Syndrome de Goodpasture: 

Syndrome de Goodpasture 80% hommes hémoptysie insuffisance rénale Hémorragie pulmonaire Cible: Mb basale glomerulaire et pulmonaire

Goodpasture:immunofluorescence linéaire: 

Goodpasture: immunofluorescence linéaire

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Glomerulonephrite post-streptococcique Noter les depots granulaires d’IgG

Déficiences de la réponse inflammatoire: 

Déficiences de la réponse inflammatoire anomalies de la fonction des neutrophiles quantitatives (déficiences de la moelle osseuse ) qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi) anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément) anomalies de la destruction des bactéries granulomatose chronique déficience de myéloperoxydase leucémie granulocytaire

Déficits de la réponse immunitaire: 

Déficits de la réponse immunitaire primitifs agammaglobulinémie de Bruton lié à l’X déficit immunitaire commun variable déficit isolé en IgA syndrome hyper IgM hypoplasie thymique (DiGeorge) déficit immunitaire combiné sévère (SCID) déficit immunitaire avec thrombopénie et eczéma (Wiskott-Aldrich) sécondaires

Déficits combinés sévères: 

Déficits combinés sévères de type suisse (autosomique récessif) déficit en adénosine déaminase (autosomique récessif) récessif lié a l’X

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pro-B pro-T pre-B T CD4 CD8 B CD4 IgM IgG IgA IgE Cellule souche pluripotente Cellule souche myéloide Déficience ADA X-linked SCID- cytokine chaine g TCR lympho T immature Syndrome de DiGeorge lymphocytes T matures Déficience MHC II IgM heavy chain X-linked aggamma- globulinemia (btk) IgM IgD CD40L B immature lymphocytes B matures CVID Déficience CD40L- syndrome hyper-IgM Cellule souche lymphoide Déficience en IgA

Immunodéficiences sécondaires: 

Immunodéficiences sécondaires SIDA médicamenteuses (chimiothérapie, immunosuppression) age diabète sucrée défaillence rénale lymphome/leucémie myélome multiple infection virale malnutrition

Pathologies infectieuses chez les immunodéficits: 

Pathologies infectieuses chez les immunodéficits candidiase (orale et disséminée) cytomégalovirus (pneumonie) histoplasmose (disseminée) pneumocystis carinii (pneumonie) mycobacterium tuberculosis toxoplasmosis mycobacterium avium intracellulaire sarcome de Kaposi (HHV8)

Pneumocystis carinii: 

Pneumocystis carinii

Sarcome de Kaposi: 

Sarcome de Kaposi

Sarcome de Kaposi: 

Sarcome de Kaposi

Sarcome de Kaposi: 

Sarcome de Kaposi

Mycobacterium avium intracellulaire: 

Mycobacterium avium intracellulaire

Retrouvez ce cours sur notre site web:www.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm: 

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