DYSLIPIDEMIE DR BOUFERROUM

DIABETESUD

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LA DYSLIPIDEMIE DIABETIQUE Dr A . Bouferroum, interniste Taher-Jijel bouferroumdz@yahoo.fr

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Les maladies cardio-vasculaires sont la principale cause de décès et de handicap dans les pays développés, mais aussi dans les pays en développement. L’ensemble des études épidémiologiques montre une corrélation positive entre le taux de cholestérol total, le LDL cholestérol, la baisse du cholestérol HDL et la fréquence des complications cardio-vasculaires. De grands essais de prévention primaire et secondaire ont établi que la fréquence de ces complications peut être réduite sous l’effet d’une baisse du cholestérol total et du LDL cholestérol. INTRODUCTION

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VLDL LDL AGL IDL HDLn HDL2 HDL3 LPL Cellules périphériques FOIE Métabolisme des lipides chezle sujet normal Chylomicrons Remnants LPL Intestin AGL : acides gras libres ; Cell.périph. : cellules périphériques ; LPL : lipoprotéine lipase TG : triglycérides VLDL : very low density lipoprotein ; IDL : intermediate density lipoprotein ; HDL : high density lipoprotein, HDLn : HDL naissantes

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QUE LA DYSLIPIDEMIE EST PERMANENTE ( 2 à 3 dosages, après 12 h de jeûne, à distance de toute affection médicale ou chirurgicale aiguë ) QUE LA DYSLIPIDEMIE EST PRIMITIVE ET NON SECONDAIRE ( hyperTG-émie et diabète; hypercholestérolémie et hypothyroïdie ) QUE LA DYSLIPIDEMIE EST CLASSEE DANS UN CADRE BIEN DETERMINE ( dosage du CE et des TG ) DE L’EVALUATION DU RISQUE GLOBAL ( par la détermination des différents facteurs de risque ) QUE FAIRE AVANT D’ENTREPRENDRE LE TRT ? S’ASSURER AU PREALABLE :

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L’HYPERTRIGLYCERIDEMIE Doit faire rechercher : L’HYPERCHOLESTEROLEMIE Diabète Syndrome métabolique Obésité Alcoolisme Doit faire éliminer une : Hypothyroïdie : Dosage systématique de TSH devant toute hypercholestérolémie

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QUE LA DYSLIPIDEMIE EST PERMANENTE ( 2 à 3 dosages, après 12 h de jeûne, à distance de toute affection médicale ou chirurgicale aiguë ) QUE LA DYSLIPIDEMIE EST PRIMITIVE ET NON SECONDAIRE ( hyperTG-émie et diabète; hypercholestérolémie et hypothyroïdie ) QUE LA DYSLIPIDEMIE EST CLASSEE DANS UN CADRE BIEN DETERMINE ( dosage du Cholestérol et des TG ) DE L’EVALUATION DU RISQUE GLOBAL ( par la détermination des différents facteurs de risque ) QUE FAIRE AVANT D’ENTREPRENDRE LE TRT ? S’ASSURER AU PREALABLE :

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Hypercholestérolémie pure ( type 2a) : LDL-cholestérol augmenté ( LDL ) Triglycérides normaux Hyperlipidémie mixte (type 2b) : Triglycérides augmentés ( VLDL ) LDL-cholestérol élevé ( LDL ) Hypertriglycéridémie (type IV) : Triglycérides augmentés ( VLDL ) LDL-cholestérol normal LES DYSLIPIDEMIES LES PLUS FREQUENTES ET LES PLUS ATHEROGENES

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Age: homme de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 03 ans HTA permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0.4g/l quel que soit le sexe Une concentration de HDL-cholestérol  0.60 g/l est considérée comme étant un facteur protecteur. Il convient alors de soustraire “un risque” au score de niveau de risque FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE

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DIABETE DE TYPE 2 SANS ATCD VASCULAIRE MAIS A UN HAUT RCV Atteinte rénale ( protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn ) Ou au moins 2 des facteurs de risque suivants: Age: homme de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 03 ans HTA permanente traitée ou non HDL-cholestérol < 0.4g/l quel que soit le sexe Microalbuminurie > 30 mg/24 h

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PATIENTS A HAUT RCV Patients ayant des antécédents de maladie cardio-vx avérée Diabète de type 2 à haut risque Patients ayant un risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans ( risque calculé à partir d’une équation de risque )

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L’abaissement du taux de LDL-ch est le meilleur indicateur d’efficacité de la prévention c-v par les hypolipémiants, et c’est à partir de ce paramètre qu’il a été décidé de définir les recommandations de dépistage et de prise en charge des dyslipidémies.

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L’INTERVENTION DIETETIQUE EST DE REGLE DES QUE : > 1.60 g/l > 1.30 g/l pour les sujets ayant plus de 2 FdR ou ayant une maladie coronaire LDL-C PRISE EN CHARGE DU PATIENT DYSLIPIDEMIQUE

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LE TRAITEMENT DIETETIQUE Limitation de l’apport en AG saturés ( graisses d’origine animale ) au profit des AG mono ou poly-instaurés Augmentation de la consommation en AG poly-insaturés oméga 3 ( poissons ) Augmentation de la consommation de fibres ( fruits, légumes et produits céréaliers ) Limitation du cholestérol alimentaire, voire l’utilisation de phytostérols

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Niveau de risque LDL-C Patient à haut RCV FdR ≥ 3 FdR = 2 FdR = 1 FdR = 0 < 1 g/l* < 1.3 g/l < 1.6 g/l < 1.9 g/l < 2.2 g/l QUEL EST L’OBJECTIF THERAPEUTIQUE ? Prise en charge du patient dyslpidémique, afssaps 2005 * < 0.7 g/l chez le sujet à très haut RCV

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LES HYPOLIPEMIANTS LES STATINES LES FIBRATES LES RESINES ECHANGEUSES D’IONS LES HUILES DE POISSON

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Lovastatine et Rosuvastatine: non commercialisées en Algérie STATINES SIMVASTATINE ( ZOCOR ) FLUVASTATINE ( LESCOL ) PRAVASTATINE ( ELISOR ) ATORVASTATINE ( TAHOR )

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HMG-COA MEVALONATE CHOLESTEROL HMG-COA REDUCTASE STATINES STATINES STATINES : mécanisme d’action

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STATINES inflammation stabilisation de la plaque d’athérome fonction endothéliale Effets pléiotropes des statines STATINES

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Troubles digestifs Crampes, douleurs musculaires Rhabdomyolyse: complication majeure, heureusement exceptionnelle ( 20 cas par million de prescriptions ) Si crampes, douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquées STATINES dosage des CPK si > 5 x N ARRET Les effets indésirables

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LES FIBRATES FENOFIBRATE ( LIPANTHYL ) CIPROFIBRATE ( LIPANOR ) BEZAFIBRATE ( BEFIZAL ) GEMFIBROZIL ( LIPUR ) Bezafibrate et Gemfibrozil: non commercialisés en Algérie

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augmente la synthèse des HDL diminue la synthèse hépatique des VLDL LES FIBRATES HDL-ch ( 15-25% ) TG ( 25-50% )

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Essentiellement digestifs et musculaires dose-dépendantes, notamment en cas d’insuffisance rénale. Si TGO, TGP > 3xN ; CPK > 5xN ARRÊT LES FIBRATES Les effets indésirables

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COLESTYRAMINE ( QUESTRAN ) LES RESINES ECHANGEUSES D'IONs effets secondaires : constipation Ces composés séquestrent les sels biliaires intestinaux, forçant ainsi le foie à en synthétiser d’autres à partir du cholestérol. Cela amène une baisse du cholestérol intra-cellulaire, suivie d’une surexpression des R-LDL par les hépatocytes . Non absorbés par l’intestin ils sont sûrs et peuvent être utilisés chez l’enfant et la femme enceinte

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L’efficacité des huiles de poisson ( MAXEPA ) est due à leur contenu en acides gras poly-insaturés de type oméga 3. effet anti-athérogène ( diminution des TG de 30-40 % ) anti-agrégant plaquettaire ( diminution de la thromboxane A2 et augmentation de prostacycline ) HUILES DE POISSON

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THERAPEUTIQUES NOUVELLES Les statines et les fibrates qui sont indéniablement des puissants hypolipémiants, ont leurs limites face à la complexité et la sévérité de certaines dyslipidémies. En monothérapie, elles ne permettent pas souvent d’atteindre les objectifs thérapeutiques fixés par les recommandations officielles, loin s’en faut. Le besoin de médicaments nouveaux, efficaces et bien tolérés, est donc évident.

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30% 75% STATINES synthèse hépatique : absorption intestinale : EZETIMIBE foie L’ézétimibe est le 1er inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol EZETIMIBE Cholestérol sanguin

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EZETIMIBE ( EZETROL ) Indications : Hypercholestérolémie primaire non contrôlée par une statine administrée seule. Contre-indication ou mauvaise tolérance des statines. l’association ézétimibe-statine permet de diminuer les taux plasmatiques de LDL-C de 18 à 25 %, par rapport à une monothérapie par statine, quelle qu’elle soit, alors que le doublement de la posologie de statine (lorsqu’il est possible) ne conduit en moyenne qu’à abaisser le LDL-C de 6 %. En France, les associations ézétimibe 10 mg + simvastatine 20 et 40 mg sont disponibles sous le nom de Inegy.

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AUGMENTATION DU HDL-CHOLESTEROL augmente la synthèse des HDL diminue la synthèse hépatique des VLDL ACIDE NICOTINIQUE ( NIACINE ) DIMINUTION DES TRIGLYCERIDES L'acide nicotinique augmente le HDL de 25-30 %

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ACIDE NICOTINIQUE ( NIACINE ) Effets indésirables Flushes Toxicité hépatique Effets considérablement réduits par la mise au point d’une forme à libération prolongée

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LA DYSLIPIDEMIE DIABETIQUE

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DIABETE ET MALADIES CARDIO-VASCULAIRES Les maladies cardio-vasculaires comptent pour 80% de la mortalité chez les personnes diabétiques : 75 % due à une atteinte coronaire 25 % due à une atteinte vasculaire périphérique 75 % des hospitalisations des personnes diabétiques sont dues à des événements cardio-vasculaires La mortalité cardio-vasculaire chez le sujet diabétique est deux fois plus fréquente que chez le sujet non diabétique

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HAFFNER et al in the NEJM 1998;339:229-34 DIABETE ET MALADIES CARDIO-VASCULAIRES Le patient diabétique de type 2 indemne de pathologie coronarienne a un risque d’IDM identique à celui du patient coronarien

Facteurs de risque vasculaire et diabète de type 2 :

Facteurs de risque vasculaire et diabète de type 2 L ’étude UKPDS a mis en évidence les 5 facteurs de risque de maladie coronarienne chez le diabétique de type 2, par ordre d ’importance : 1 . Cholestérol LDL élevé 2 . Cholestérol HDL bas 3 . Hyperglycémie 4 . Hypertension artérielle 5 . Tabagisme

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¯ HDL-C LDL petites et denses TG DYSLIPIDEMIE DIABETIQUE Profil lipidique caractéristique du diabète de type 2

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LDL HDL 2 CETP TG CT LP CETP TG CT cellule spumeuse macrophage plaque d’athérome sd LDL HDL 2 VLDL1 LP DYSLIPIDEMIE DIABETIQUE FFA Tissu adipeux foie IR IR: insulinorésistance

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DYSLIPIDEMIE DIABETIQUE STATINE OU FIBRATE ?

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L'ETUDE HPS L'ETUDE CARDS EN FAVEUR DES STATINES

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Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM HPS: Simvastatine 40 mg/j 2912 diabétiques non coronariens LDLc moyen: 1,15 g/l 1 évènement c-v évité par an pour 100 patients traités Suivi médian : 5 ans

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AVC 48 % Evènementscoronariens majeurs (Mort, IM,angor instable) 36 % Adapté de Lancet 2004,364: 685-696 CARDS: Atorvastatine 10 mg/j 2838 diabétiques avec au moins un FRV LDLc moyen:1,17 g/l 1 évènement c-v évité par an pour 100 patients traités Suivi médian : 4 ans

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QUID DES FIBRATES ?

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C’est la première étude à grande échelle qui a évalué l’intérêt d’un fibrate, le fénofibrate, contre un placebo pour la prévention c-v chez les diabétiques de type 2. Sur le plan métabolique, comme prévu, le fénofibrate a fait baisser les triglycérides (- 27%) et le LDL cholestérol (- 11%) et induit une augmentation du HDL cholestérol (+ 3,5%). L'ETUDE FIELD

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11% FIELD: Fénofibrate 200 mg/j 10000 diabétiques à risque c-v modéré le critère principal de jugement (décès d’origine coronaire et les infarctus non mortels) : Suivi médian : 5 ans Au terme du suivi, on relève une différence non significative en faveur du fénofibrate par rapport au placebo pour les évènements du critère principal.

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Au vu de ces trois grandes études, les statines demeurent donc le traitement de première intention de la dyslipidémie diabétique.

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ASSOCIATION D’HYPOLIPEMIANTS Statine et ézétimibe Statine et résine échangeuses d’ions Statine et fibrate ( sur avis spécialisé ) Statine et huiles de poisson Statine et ac. nicotinique

Cibles lipidiques chez le diabétique(ADA) :

Cibles lipidiques chez le diabétique(ADA) LDLc < 1g/l < 0.70g/l* HDLc > 0.40g/l (H) > 0.50g/l (F) TG < 1.50g/l * Pour les patients à haut risque cv ( diabète à haut risque cv et MCV avérée)

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Les troubles lipidiques observés chez le diabétique de type 2 consistent en : Augmentation du taux des triglycérides Diminution des taux des HDL Si l’augmentation des LDL est moins constante, il est à noter que les particules des LDL sont plus petites et plus denses, donc plus athérogènes que chez les non diabétiques. Ces anomalies lipidiques constituent le principal facteur des complications cardio-vasculaires du diabétique, nécessitant de ce fait une prise en charge optimale et multifactorielle. CONCLUSION