Agentes Radioprotectores em Medicina Nuclear

“Potential Utility of Radioprotective Agents in the Practice of Nuclear Medicine” : 

“Potential Utility of Radioprotective Agents in the Practice of Nuclear Medicine” Sónia Chin | Bruno Martins Mestrado RATES – Protecção Contra Radiações UC: Seminários

“Potential Utility of Radioprotective Agents in the Practice of Nuclear Medicine” : 

“Potential Utility of Radioprotective Agents in the Practice of Nuclear Medicine” Publicação: Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, volume 24, Number 6, 2009. Autor: Seyed Jalal Hosseinimehr. Motivo da escolha: Assunto de interesse e relevância para o exercício da actividade profissional na área da Medicina Nuclear, e para o ramo de especialização do mestrado – Protecção Contra Radiações. 2 10 de Julho 2010

Sumário : 

Sumário Introdução Conceitos Básicos e Danos provocados pela radiação Agentes Radioprotectores Efeitos Protectores Selectivos Efeitos Protectores Não Selectivos Conclusões Referências Bibliográficas 10 de Julho 2010 3

1. Introdução : 

1. Introdução Em Medicina Nuclear, utilizam-se preparações farmacêuticas que contêm um composto radioactivo – radiofármacos - para fins de diagnóstico (radiação gama) e terapêutica (radiação beta). Nos serviços de Medicina Nuclear, os pacientes e os profissionais são expostos à radiação ionizante que produz radicais livres nas células, que podem causar danos no ADN e, consequentemente, efeitos colaterais e/ou tumores secundários. 4 10 de Julho 2010

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Agentes radioprotectores são compostos farmacológicos que podem ser utilizados para eliminar ou reduzir a severidade dos efeitos celulares adversos, que são causados pela exposição a irradiação interna e/ou externa de pacientes e profissionais. Podem ter dois tipos de efeitos: - Efeitos selectivos - utilizados em determinadas terapias para reduzir os seus efeitos adversos, nomeadamente a mielotoxicidade e a mucosite. - Efeitos não selectivos – com actividade antioxidante, podem reduzir as anomalias cromossómicas induzidas pelos raios gama ou beta reduzindo o risco de tumores em pacientes e profissionais. 5 10 de Julho 2010

2. Conceitos Básicos e Danos provocados pela Radiação : 

2. Conceitos Básicos e Danos provocados pela Radiação Radiação ionizante é toda a radiação (como os raios gama e X e as partículas beta e alfa) que possui energia suficiente para ionizar átomos e moléculas. A exposição à radiação é medida em termos de dose absorvida. Existem dois tipos de exposição à radiação: irradiação externa (por raios gama e X) e irradiação interna (por raios gama e partículas beta). 6 10 de Julho 2010

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A passagem da radiação ionizante pelas células produz radicais livres reactivos. Os danos induzidos pela radiação ionizante dependem de alguns parâmetros bioquímicos, como a pressão local de oxigénio e a concentração de capturadores de radicais nos tecidos. A radiação pode interagir com as células de dois modos: - directamente, atingindo um átomo ou molécula da célula. Nestes casos, os danos são irreparáveis e a célula pode morrer. - indirectamente, a radiação pode danificar a célula, interagindo com as moléculas de água do corpo. 7 10 de Julho 2010

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A dose nos tecidos reflecte a quantidade de carcinogéneo que interagiu directamente com macromoléculas celulares. A sua determinação pode ser feita pela quantidade de danos no ADN e nas proteínas; ou pelo extrapolamento dos danos encontrados nos tecidos substitutos. A radiação ionizante pode provocar ionizações directamente no ADN causando danos directos. A maior parte dos danos causados por raios gama, ocorre indirectamente através da formação de radicais livres e peróxido de hidrogénio. 8 10 de Julho 2010

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Os radicais livres e substâncias tóxicas podem interagir com macromoléculas criticas, como o ADN, proteínas ou membranas celulares, provocando danos celulares e induzindo tumores. Os efeitos biológicos da exposição à radiação surgem, principalmente, de danos nas moléculas de ADN. A exposição a elevadas doses de radiação provoca danos ao nível dos sistemas nervoso central, hematopoiético e gastrointestinal. 9 10 de Julho 2010

3. Agentes Radioprotectores : 

3. Agentes Radioprotectores São úteis na eliminação ou diminuição da gravidade dos efeitos adversos das radiações ionizantes nas células. Devem possuir as seguintes características: - efeito protector significativo; - efeito protector geral na maioria dos órgãos; - baixa toxicidade; - via de administração adequada; - compatibilidade com outros fármacos administrados. 10 10 de Julho 2010

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Os radicais livres reactivos, como os radicais hidroxilo, e o peróxido de hidrogénio são as principais substâncias tóxicas produzidas pela radiação ionizante. O objectivo dos agentes radioprotectores é capturar e eliminar os radicais livres impedindo que estes interajam com as macromoléculas como o ADN. Os agentes radioprotectores podem provocar hipóxia e consumo de oxigénio nas células, levando à diminuição dos níveis de radicais livres reactivos. A extensão dos danos causados pela radiação está directamente relacionada com o nível de oxigénio nos órgãos. 11 10 de Julho 2010

4. Efeitos Protectores Selectivos : 

4. Efeitos Protectores Selectivos 4.1 Xerostomia e danos nas glândulas salivares Após tratamento de Carcinoma Diferenciado da Tiróide com 131I [4]; Devido à acumulação do isótopo no epitélio dos ductos intralobulares das Parótidas 12 10 de Julho 2010

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 AMIFOSTINA (2-(3-aminopropilamino)etilsulfanil ácido fosfónico) Tiofosfato orgânico  protege selectivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes; Desenvolvido  Exército americano  encontrar uma droga capaz de proteger as tropas militares na eventualidade de ocorrer uma guerra nuclear, durante o período da guerra fria; - O mais poderoso fármaco radioprotector da classe dos compostos TIOL (SH); - Aprovado pela FDA. 13 10 de Julho 2010

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Altos níveis de fosfatase alcalina da membrana e o melhor e mais elevado pH dos tecidos normais, facilitam a sua penetração activa nas células normais e promovem a acção protectora através de dois mecanismos principais: liga-se ao oxigénio e a radicais livres de hidroxilo, e é reparador do DNA nuclear. É uma pré-droga  depende da acção enzimática de membrana  metabolito activo. Ela é desfosforilada nos tecidos por acção da fosfatase alcalina da membrana, formando um tiol livre (WR-1065), que neutraliza produtos reactivos. Quando dentro da célula, WR-1065 é oxidado e forma um segundo metabolito que é um composto dissulfídico simétrico, designado WR-33278; A formação deste novo composto liberta iões de hidrogénio para auxiliar no mecanismo de reparação do DNA celular. 14 10 de Julho 2010

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Vários estudos  Amifostina protege os pacientes de Radioterapia Externa da Xerostomia;  Efeitos protectores da função das glândulas salivares de pacientes tratados com terapêutica Radioiodada Pacientes  injectados com 500 mg/m2 de Amifostina, anteriormente à terapêutica: função das glândulas salivares não foi signifcativamente reduzida e não ocorreu Xerostomia. Danos no parênquima das glândulas salivares induzido por  dose de terapêutica com Iodo pode ser siginificativamente reduzido [3] Ainda que estas verificações sejam promissoras  necessário aprofundar o conhecimento para estabelecer a relação entre a Amifostina e os efeitos protectores nas GS na sequência de terapêutica com radiofármacos. 15 10 de Julho 2010

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 HIDROCLORETO DE PILOCARPINA Agonista muscarínico com acção β-adenérgica promove  Secreção das glândulas exócrinas (sudoríparas, salivares e intestinais)  Sensação de boca seca nos doentes com tecido exócrino preservado Tem-se verificado que o composto tem reduzido a severidade das disfunções das glândulas salivares e sintomas orais associados, mas… Vários estudos  o composto não apresenta efeito significativo na prevalência de sialadenite, estomatite, xerostomia ou disgeusia (doentes tratados com 131I) 16 10 de Julho 2010

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Nakada et al mostraram que utilizar rebuçados de limão após a administração de 131I resulta num aumento de efeitos secundários da função das glândulas salivares Questionando… E relativamente ao 99mTc?? A biodistribuição normal inclui as glândulas salivares. Existem estudos onde se aplica esta técnica… O que fazer???? Porquê? 17 10 de Julho 2010

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4.2 Mielotoxicidade É o principal órgão a ter em conta em termos de limitação de dose em terapia com radionuclídeos, potencial radioimunoterapia e terapia com radiopéptidos! 131I-MIBG Tratamento de Neuroblastoma Mielosupressão em 36% doentes Trombocitopénia ( A/Kg   hematotoxicidade) 18 10 de Julho 2010

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Pacientes que façam esta terapêutica  devem fazer terapêutica de suporte hematopoiético (transfusão de plaquetas e eritócitos). Não há agentes protectores neste caso?? Anticorpos monoclonais marcados com 177Lu Trombocitopénia ocorre e é dependente da dose Todavia… estratégia de radioprotecção: Terapêutica multi-fraccionada  reduz a toxicidade hematológica 19 10 de Julho 2010

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Limites para a Mielotoxicidade 177Lu-J591 90Y-J591 2,59 GBq/m2 0,65 GBq/m2 Pessoa com superfície corporal de 2 m2 164 cGy 118 cGy Baseado na radioactividade sanguínea: Dose (mGy/MBq) na Medula Óssea com 90Y-J591 é 3 x superior à dose com 177Lu-J591 20 10 de Julho 2010

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177Lu-DOTA ratos Verificou-se que reduz a contagem de glóbulos brancos e plaquetas para doses únicas, ou para ciclos com intervalos de duas semanas. O fraccionamento da dose, com intervalos de 1 dia, permitiu obter contagens dos elementos sanguíneos muito superiores Vários estudos têm mostrado o efeito protector de algumas drogas na RECUPERAÇÃO da mielotoxicidade induzida por terapia com radionuclídeos… 21 10 de Julho 2010

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 AMIFOSTINA Em ratos, antes da terapia: Altas doses de 153Sm-EDTMP ou de 186Re-HEDP: Amifostina foi novamente administrada a cada 3-5, durante 8 semanas Verificou-se “Efeito Citoprotector significativo”, para a contagem de Plaquetas dos ratos, com ambos os isótopos Administração única, 15 min antes  reduziu efeitos citotóxicos nas Plaquetas, mas não teve qualquer efeito quanto aos Leucóctios Para além disso: 22 10 de Julho 2010

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Nos animais injectados com Amifostina  redução significativa da incorporação dos dois compostos terapêuticos Os investigadores não recomendam Amifostina em pacientes que são tratados com estes compostos para metástases ósseas dolorosas Todavia: Há estudos que mostram que a Amifostina tem efeitos mieloprotectores… Logo… São necessários mais estudos sobre a eficácia da Amifostina, bem como de outros compostos que estimulem a produção e a proliferação de células da medula óssea. 23 10 de Julho 2010

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4.3 Toxicidade Renal 177Lu-DOTA, 90Y-DOTA, 86Y-DOTA 111In-DOTA, Terapia de tumores que expressam Receptores de Somatostatina Depois de filtrados, estes péptidos são reabsorvidos e retidos  células tubulares proximais; Após a reabsorção  lisossoma; Causa nefroesclerose irreversível e toxicidade renal! Máximo de dose no tumor, poupando as células sãs do Rim… 24 10 de Julho 2010

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 AMINO-ÁCIDOS BÁSICOS Competem com os análogos da somatostatina na incorporação tubular!  AMINO-ÁCIDOS CATIÓNICOS Podem inibir a incorporação tubular dos péptidos filtrados Administração de uma combinação de L-arginina+L-Lisina, num período de 4h (via parental) reduziu significativamente a incoporação renal de 86Y-DOTA (em média, 21%) 69 % pacientes  efeitos secundários gastrointestinais  hipercalémia  INACEITÁVEL 25 10 de Julho 2010

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5,18 GBq/ciclo não protegidos  10-14 GBq/ciclo em pacientes protegidos (90Y-DOTA) Mas… devido aos efeitos secundários gastrointestinais é preferível optar por outros compostos  GELOFUSINE Expansor do plasma, usado em emergências Gelatina derivada de bovinos  e como funciona?!?!?!? Reduz a incorporação renal dos péptidos em cerca de 42%; 65 %, se combinado com Lisina, em ratos Outro estudo (111In-octreótido)  redução em 45 %, sem efeitos secundários Reacções alérgicas?? 26 10 de Julho 2010

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 DTPA Antes da administração 177Lu-DOTA  reduz a incorporação e promove rápida depuração renal  AMIFOSTINA Durante a administração 177Lu-DOTA  inibiu o aumento da creatinina e o nível de proteinúria  DMSA 30 min após a administração 177Lu-DOTA  reduziu a retenção renal dos péptidos em 15,6 % às 72h 27 10 de Julho 2010

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5. Efeitos Protectores Não Selectivos 5.1 Compostos sintéticos de Tiol  AMIFOSTINA WR -2721 reduziu a genotoxicidade na medula óssea de ratos Reduziu o dano em linfócitos humanos irradiados in vivo e in vitro (para baixas doses)  CAPTOPRIL Fármaco anti-hipertensivo (IECA)  reduziu em 57 % a indução de micronúcleos em ratos 28 10 de Julho 2010

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Vários efeitos farmacológicos  antioxidantes e imunoestimulantes Protegem: danos DNA e aberrações cromossómicas 5.2 Plantas Medicinais e Compostos Naturais  Limão Mitigou genotoxicidade  Espinheiro - Alvar Reduziu a frequência de micronúcleos 29 10 de Julho 2010

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Flavonóides Polifenóis; Em frutas e vegetais; Propriedades antioxidantes Em estudos com ratos: características protectoras contra genotoxicidade induzida na medula óssea Melatonina Hormona  Glândula Pineal Actividade Antioxidante Administração única: Reduziu a frequência de aberrações cromossómicas em culturas de linfócitos humanos 30 10 de Julho 2010

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A maioria destes compostos foram testados em células NORMAIS de ratos. .. Urge testar o efeito destes agentes na biodistribuição normal dos radiofármacos, para diagnóstico e terapêutica, bem como o seu efeito protector em células normais vs células tumorais 31 10 de Julho 2010

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6. Conclusões Radiofármacos para diagnóstico  rad.  Radiofármacos para terapia  rad. β Danos celulares e ao nível do DNA? Efeitos secundários: tumores secundários; danos DNA 32 10 de Julho 2010

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Duas estratégias para a potencial utilização de agentes radioprotectores Selectivos Não-Selectivos Amifostina; Amino Ácidos e Gelofusinr Compostos com actividade antioxidante 33 10 de Julho 2010

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Outros estudos… Perspectivas futuras Salvatori, M. ; Lucignani, G. - Radiation Exposure, protection and risk from nuclear medicine procedures, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 37:122-1231, 2010; Vit. E Actividade Antioxidante Evita aberrações cromossómicas Remove produtos da radiólise da H2O ROS, antes de interagirem com o DNA AMIFOSTINA 2 ensaios clínicos com 130 pacientes Comparação com Placebo Não houve diferença estatística significativa (xerostomia e na incorporação de 99mTc nas parótidas) Ma C et al., Does amifostine have radioprotective effects on salivary glands in high-dose radioactive iodine-treated differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010. doi: 10.1007/s00259-009-1368-6 Concluíram que a Amifostina não possui efeito protector significativo 34 10 de Julho 2010

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Combinações de agentes para reduzir a retenção renal de péptidos radiomarcados e desenvolvimento de novos análogos da somatostatina com menor retenção renal! Rolleman, E.J et al - Kidney protection during peptide receptor radionuclide therapy with somatostatin analogues, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 37: 1018-1031, 2010  Propõem... Co-administração de Amino-Ácidos, Gelofusine ou fragmentos de Albumina Protecção Renal, na terapêutica com péptidos radiomarcados Salvatori, M. ; Lucignani, G. - Radiation Exposure, protection and risk from nuclear medicine procedures, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 37:122-1231, 2010; 35 10 de Julho 2010

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Perspectivas futuras… Como não há consenso... Nada melhor que continuar a investigar... Mais ênfase no diagnóstico, com isótopos mais utilizados clinicamente, como 99mTc ou 67Ga, para convencional e para moléculas utilizadas em PET, (não só18F-FDG) 36 10 de Julho 2010

Referências Bibliográficas : 

Referências Bibliográficas Hosseinimehr, S. J. - Potential Utility of Radioprotective Agents in the Practice of Nuclear Medicine, Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, volume 24, Number 6, 2009; Souza, A.C. et al, Terapêutica citoprotetora em pacientes tratados com quimio e/ou radioterapia anti neoplásica, Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, vol.22 no.2 São José do Rio Preto Maio/Agosto 2000 Kutta H, Kampen U, Sagowski C, et al. Amifostine is a potent radioprotector of salivary gland in radioiodine therapy, Strahlenther Onkol 2005;181;237. Salvatori, M. ; Lucignani, G. - Radiation Exposure, protection and risk from nuclear medicine procedures, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 37:122-1231, 2010; Rolleman, E.J et al - Kidney protection during peptide receptor radionuclide therapy with somatostatin analogues, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 37: 1018-1031, 2010 Weiss, J.F. ; Landauer, R. M. - Protection against ionizing radiation by antioxidant nutrients and phytochemicals, Toxicology 189, 1-20, 2003 Hosseinimehr, S. J. - Foundation review: Trends in the develpment of radioprotective agents, Drug Discovery Today, Volume 12, Numbers 19/20, 2007 Ma C et al., Does amifostine have radioprotective effects on salivary glands in high-dose radioactive iodine-treated differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010. doi: 10.1007/s00259-009-1368-6. 10 de Julho 2010 37