Id�s kor �s a thrombosisvs1

Idős kor és a thrombosis : 

Idős kor és a thrombosis Blaskó GYörgy

Új szemlélet a haemostasisban : 

Új szemlélet a haemostasisban ADPase, PGI2

Slide 5: 

Epidemiológia. A Framingham, illetve Nortwick Park Heart Study-val szemben A mélyvénás thrombosis eidemiológiájáról sokkal kevesebben Tudunk. Az adatok legöbbször egyes intézetek felmérésein alapulnak, Pl Leiden Thrombophilia Study, Atherosclerosis Ris in Communities (ARIC), Cardiovascular Health Study (CHS). Egy hosszú időtartamú longitudinalis vizsgálat van, a Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) Eszerint a standardizált incidencia 1.92 per 1000 betegév, amit azonban a sectios eredmények erősen alulbecsültnek tartanak.

VTE: epidemiológia : 

VTE: epidemiológia A populációban a VTE prevalencia1: DVT: 145/100.000 (123/100.000 Mo) PE: 70/100.000 VTE: profilaxis nélkül kb. 10-26% a belgyógyászaton hospitalizált betegeknek2 Fatalis PE 75%-a belgyógyászatról kerül ki, a halálok 5,5-7,6%-ban PE3 Spyropoulos, Chest 2005;128:958 Oger et al, Thromb Haemost. 2002;88(4):592-7. 3. Turpie AGG et al. Postgrad Med J. 2006;82(974):806-9

Slide 7: 

Öröklött prothromboticus állapotok Defektus Prevalencia Prevalencia a populációban(%) VTE-ben szelektált b.(%) FV Leiden 3 (RR:6) 20 45 FII 20210A 2,3 (RR:2,8) 6,2 18 AT I-típus 0,02(RR:20) 1 AT II-típus 0,2 (RR:10) 1,1 4,3 PC 0,8 (RR:7,1) 3,1 5,7 PS 1,3 (RR:2) 1,1 5,7 nem „0” vércsoport 57 73 Bertina RM,Clin.Chem 1997 43 1678-1683

A vénás thrombosisok diagnosisa : 

A vénás thrombosisok diagnosisa Homans-jel: plantarflexiónál lábikra fájdalom jelentkezik Bisgaar-jel: Az Achilles-ín mk. oldalán nyomásérzékenység Löwenberg-jel: A combra helyezett mandzsetta 100 Hgmm fölé felfújva: lábikra fájdalom jelentkezik Payr-jel: a medialis talpizomzat nyomásérzékeny Pratt-féle vénák: a v. tibialis ant. területén az epifascialis vénák tágultak Rielander-jel: lágyéktáji nyomásérzékenység jelentkezhet Louvel-jel: köhögésre alső végtagi fájdalom jelentkezik Ducuing-jel: a thrombosisos lábszár ballotálása fájdalmas Meyer-jel: tenyérnyivel a thrombosisos lábszár térde alatt a tibia medialis részén fájdalmas nyomáspontok Tschmarke-jel: a lábikra egésze nyomásérzékeny

VTE complication: leg ulcer, a severe consequence : 

VTE complication: leg ulcer, a severe consequence Annual incidence of leg ulcer after a DVT 1-2% / year 1Venous ulcer: a highly chronic condition 1 : Cases not healed at 4 months: 50% 2 years: 20% 5 years: 8% Around 60% patients have 2 or more recurrences of venous ulcerVenous ulcer: a very costly disease Direct medical costs if no healing at 12 weeks US$ 10,000 2 1. Kurz X, et al. Int Angiol 1999 Jun;18(2):83-102. 2. Blair DS, et al. BMJ 1988; 297:1159-1161.

Slide 12: 

Vénás thrombosisok

PE: even more common in hospital populations : 

PE: even more common in hospital populations Incidence of PE in hospital population: Up to 10 fold higher than in general population 1,2,3 Annual incidence of PE in a tertiary care general hospital1 (% hospital admissions) 1. Stein PD, et al. Chest 1999;116:909-913 2. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-938 3. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593

VTE risk factors: many-fold and common : 

VTE risk factors: many-fold and common Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167-1173. - Mattson JC & Crisan D. Molecular Diagnostics 1998;3:55-61. - Rosendaal FR. Seminars in Hematology 1997;34:171-187. - Gallus AS. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1999;10:S53-S61. - White RH, et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1525-1531. - Geerts WH, et al. New England Journal of Medicine 1994;331:1601-1606. - Piccioli A, et al. American Heart Journal 1996;132:850-855. - Fraisse F, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000;161:1109-1114. - Samama MM, et al. New England Journal of Medicine 1999;341:793-800. - Silverstein MD, et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:585-593. - Caprini JA, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1991;17 Suppl 3:304-312. - Winkler UH. Zentralblatt fur Gynakologie 1998;120:246-250. - Franks PJ, et al. European Journal of Surgery 1992;158:143-147. - Spannagel U, Kujath P. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993;19 Suppl 1:131-141. - Ferrari E, et al. Chest 1999;115:440-444. - Nicolaides AN, et al. European Consensus Statement, 1-5 November 1991, developed at Oakley Court Hotel, Windsor, UK. International Angiology 1992;11:151-159. - Cruickshank JM, et al. Lancet 1988;2:497-498. - Mismetti P, et al. Therapie 1998;53:565-570. - Oczkowski WJ, et al. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1992;73:712-716. - Saarinen J, et al. VASA 1999;28:195-198. - Goldhaber SZ, et al. Journal of the American Medical Association 1997;277:642-645. - Anderson FA, et al. Archives of Internal Medicine 1992;152:1660-1664. - Arcelus JI, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1991;17(suppl 3):313-318. Inherited Acquired Surgery Malignant disease Acute MI Acute infection Acute heart failure Acute respiratory failure Phospholipid syndrome Stroke Congestive heart failure Hypertension Myeloproliferative disorders Nephrotic syndrome Inflamatory bowel disease Obesity Varicose veins Immobility Long-distance travel Pregnancy Previous venous thrombosis Relative risk 6-fold7-foldUp to 40%* 10-fold unavailable unavailable 9-fold18-fold 4-fold 2-fold 8.3%* 25%* unavailable 4-fold 2.5-fold 11-fold 4-fold 4-fold 8-fold Risk factor * DVT rates in this population

Slide 15: 

Az orvostudomány fokozatosan alkalmazkodik ahhoz a kihíváshoz, amit az elöregedő népesség jelent. Senectas ipse morbus : ez ma már kérdéses, de tény, hogy az idősek gyakrabban betegszenek meg, valószínűbbek a krónikus, szellemi leépüléssel járó betegségek. A geriátriai orvostudomány céljai globálisak, célja a fizikai és a cognitív funkciókfenntartása/javítása és a beteg önellátó képességének fenntartása Az USA-ban minden évben 1 millió thromboemboliás megbetegedés (VTE) fordul elő (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia). Annak ellenére, hogy ismereteink a rizikófaktorokat illetően jelentősen bővültek, a VTE ma is a leggyakoribb kivédhető halálok a kórházban kezelteknél.

Slide 16: 

Éppen az életkor a rizikófaktorok közül a legkevésbé analizált tényező 55 és 80 év között a VTE incidencia évente 1%-kal nő és végül a Fiatalokénak 1000-szerese lesz. Ráadásul a fatális PE is gyakoribb. Thrombohaemorrhagiás egyensúly

Slide 17: 

Örökletes thrombofiliák: Örökletesen és krónikusan magasabb alvadási faktor-szintek és/vagy aktivitások VIII, IX és XI, faktor, prothrombin, von Willebrand faktor fibrinolizis inhibitorok kóros működése (PAI-1, PAI-2, TAFI) Dysfibrinogénaemiák Örökletesen és krónikusan alacsonyabb antikoaguláns aktivitású rendszer: alacsony antithrombin-III, Protein C, Protein S a fentiek molekuláris eltérései mutációk révén Mutációk az egyes alvadási faktorokban: V faktorLeiden mutáció, protrombin gén (FIIG20210A) Sejtekből eredő micropaaticulák a haemostasisban: véresjetk, endothél sejtek, daganatsejtek fragmentjei (ezek krónikus gyulladások, daganatok során kelet- Keznek. Apopototikus fargmentek

Végeredmény: : 

Végeredmény: A szöveti faktor (III-as faktor) expressziója, keringésbe kerülése ami a X→→Xa faktor átalakulását 10.000.000 (tízmillió) szorosára fokozza !!! a thrombin generációt.

Több a kérdés, mint a felelet : 

Több a kérdés, mint a felelet Mivel állatkisérletes adatok nincsenek, fontos kérdés, hogy az ember két lábra emelkedése Megnövekedett koponyat érfogata/súlya A szülési trauma mekkora szerepet játszik a VTE kialakulásában? Mik a microparticulák pontos szerepe(i)? Összefüggenek-e ezek a korral? Miért az emberek/idősek egy részének thrombosisa embolizálódik? A VTE-nek súlyosak a következményei, de csak a PE halálos. Miért?

Kor-függő thrombosis rizikók: : 

Kor-függő thrombosis rizikók: Comorbid állapotok Társult, szerzett rizikófaktorok, mint pl sebészeti műtétek, acut belgyógyászati betegséggel történő hospitalizálás, öregotthoni lét, trauma, daganatok, neurologiai betegségek, korábbi thrombosisok, centrális véna kanül. Atherothrombosisos megbetegedések: korábbi MI, stroke, PAD Krónikus gyulladásos megbetegedések Testsúlynövekedés

A thrombosis kimenetele idős korban : 

A thrombosis kimenetele idős korban A vénás thromboembolia nem jóindulatú megbetegedés ! Populációs vizsgálatok mutatták, hogy a 30 napon belüli MVT halálozás 5%, PE halálozás 33%. A PE-s beteg 25%-a hirtelen halállal végzi. A LITE vizsgálatban a 28 napos halálozás 11% volt. A predictorok A halál tekintetében: obesitas, dohányzás, szívelégtelenség, krónikus tüdő-, és vesebetegség, neurologiai betegségek, daganat A túlélő betegek 30%-ánál recidivál, 30-50%-uknál 10 éven belül kifejlődik a postthrombotikus szindróma. A recurrencia 10 évenként 15-20 %-kal nő és még ennél is magasabb azoknál, akinél obesitas daganat, thrombofilia fordul elő. Legveszélyztetettebbek az imserten magas rizikójú, több thrombosist túlélt betegek és azok, akinél az első esemény rögtön a PE!

Életminőség és thrombosis : 

Életminőség és thrombosis A postthrombotikus syndromás betegek QoL-ja lényegesen alacsonyabb, de a QoL változhat az adequat kezeléssel! A NIH és a MEDICARE adatbázisa kiépülőben van. A Centers for Disease Control Thrombosis and Hemostasis and Prevention Network szintén az idősek hosszú távú QoL mérésén dolgoznak előrehaladott korban.

A VTE diagnosisa idős korban : 

A VTE diagnosisa idős korban Pretest probability(PTP): rizikófelmérés (MTHT), Ddimer alacsony PTP+normDDimer: nincs thrombosis magas PTP és/vagy magas Ddimer: Doppler UH, és/vagy CT, angiográfia: kimutatják az MVT-t, PE-t. Probléma: A DDimer érték a kor előrehaladtával nő! (korhoz illesztett cut-off értékek!)

Cost Effectiveness of Warfarin Versus Aspirin in Patients Older Than 75 Years With Atrial Fibrillation : 

Cost Effectiveness of Warfarin Versus Aspirin in Patients Older Than 75 Years With Atrial Fibrillation Background and Purpose—Oral anticoagulants are effective at reducing stroke compared with aspirin in atrial fibrillation patients older than 75 years. Although the benefits of reduced stroke risk outweigh the risks of bleeding, the cost effectiveness of warfarin in this patient population has not yet been established. An economic evaluation was conducted alongside a randomized, controlled trial; 973 patients 75 years of age with atrial fibrillation were recruited from primary care and randomly assigned to either take warfarin or aspirin. Follow-up was for a mean of 2.7 years. Costs of thrombotic and hemorrhagic events, anticoagulation clinic visits, and primary care utilization were determined. Clinical benefits were expressed in terms of a primary event avoided: fatal/nonfatal disabling stroke, intracranial hemorrhage, or systemic embolism. A cost-utility analysis was performed using quality-adjusted life years as the benefit measure. Results—Total costs over 4 years were lower in the warfarin group (difference, –£165; 95% CI, –£452–£89), primarily driven by the difference in primary event costs. The primary event rate over 4 years was lower in the warfarin group (0.049 versus 0.099), and the quality-adjusted life years score was higher (difference, 0.02; 95% CI, –0.07–0.11). With lower costs and a higher quality-adjusted life years score, warfarin is the dominant treatment, but the differences in both costs and effects are small. Conclusions—Warfarin is cost-effective compared with aspirin in atrial fibrillation patients age 75 years. These data support the anticoagulant therapy option in this high-risk patient population. However, the small differences in costs and effects indicate the importance of exploring patient preferences.

Commonly used VTE treatments have many sites of action in the coagulation cascade : 

clot Commonly used VTE treatments have many sites of action in the coagulation cascade Intrinsic pathway Extrinsic pathway TM TF Ca2+ Xa TFPI PCa PC PS IX XI XII XIIa fibrin Fibrinogen ATIII XIa VIIa 1. Rosenberg RD, Aird WC. New England Journal of Medicine 1999;340:1555-1564.2. Hirsh J, et al. Chest 1995;108 (suppl):258S-275S.3. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994 Mar;89(3):1449-1468 4. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994 Mar;89(3):1469-80. TF: tissue factor PL: phospholipid TFPI: tissue factor pathway inhibitor PS: protein S PC: protein C PCa: activated protein C TM: thrombomodulin ATIII: antithrombin

Heparin binds to antithrombin and catalyses its anticoagulant activity : 

X X Heparin binds to antithrombin and catalyses its anticoagulant activity Factor X Factor Xa Thrombin (Factor IIa) Prothrombin (Factor II) Fibrinogen Fibrin Clot (thrombosis) Heparin antithrombin / heparin / thrombin complex

Slide 34: 

Blood Protein/Platelet Defects Leading to Thrombosis Antiphospholipid syndrome APC resistance (factor V Leiden) Sticky platelet syndrome Prothrombin 20210A Protein S defects Protein C defects Antithrombin defects Heparin cofactor II defects Factor XII defects Dysfibrinogenemia Hyperhomocysteinemia Lipoprotein (a) Tissue plasminogen activator (t-PA) defects Plasminogen activator inhibitor (PAI-1) defects Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) defects

Slide 35: 

Terhesség Antiphospholipid antitest Immobilizáció Tumorok Műtét Cytostaticus kezelés OC szedés BM-index > 30 Nagy dózisú oestrogén Vasculitis Sepsis Heparin indukált thr-penia CMPD Nephrosis sy. Hyperlipaemiák Kor Korábbi VTE Thrombosisra hajlamosító szerzett rizikófaktorok

Complications of Heparin : 

Complications of Heparin Haemorrhage Heparin-induced thrombocytopaenia (HIT) Osteoporosis (long-term only)

A VTE rizikó időbelisége : 

VTE rizikó műtét elbocsátás idő ? A VTE rizikó időbelisége

A MVT incidenciája általános sebészetben- profilaxis nélkül vs. profilaxissal : 

A MVT incidenciája általános sebészetben- profilaxis nélkül vs. profilaxissal 6th ACCP Consensus; Chest 2001

Slide 40: 

PTI prothrombin idő

INR Equation : 

( ) Patient’s PT in Seconds Mean Normal PT in Seconds INR = ISI INR = International Normalised Ratio ISI = International Sensitivity Index INR Equation Target INR DVT, PE, Atrial Fibrillation: 2-3 Artificial Cardiac Valve: 3-3.5

Warfarin-induced Skin Necrosis : 

Warfarin-induced Skin Necrosis

Slide 43: 

VTE: a kezelés célja Közvetlen cél megelőzni a terjedést, szövődményt (PE), korai ismétlődést Távolabbi cél megelőzni a kései kiújulást, szövődményeket

VTE: az antikoaguláns kezelés fejlődése : 

VTE: az antikoaguláns kezelés fejlődése Kórlefolyás az antikoaguláns kezelés bevezetése előtt: 25 % halál, 25 % ismételt PE Barrit, Lancet, 1960 A mai therapia kialakulásának szakaszai: 1938-60: UFH, UFH+VKA. Végpont: mortalitás Első közlés: Murray és Best (28 MV, 7 PE; JAMA, 1938) 1970-1990: APTI, INR (2-3), therapia időtartam (UFH 5 nap elég). Végpont: tünettel járó ismétlődés, nagyobb vérzés. 1992- ? : LMWH, pentasaccharid, thrombin és FXa gátlók. Végpontok/célok: otthoni kezelés, laboratóriumi kontroll kiküszöbölése. egyszerű beviteli módok, kisebb/kevesebb vérzés (5-10%!), egyéb szövődmény

VTE – kezelés, 2005 : 

VTE – kezelés, 2005 Elsőként választandó szer: LMWH (alternatíva lehet/lesz?): fondaparinux) Nem szükséges UFH bolus! Bevitel módja: sc, napi 1-2x Kezelés időtartama: legalább 5 nap LMWH VKA (kumarin, warfarin) bevezetés első nap Áttérés INR két egymást követő napon 2-3.

VTE kezelés/prophylaxis: dózis, ellenőrzés : 

VTE kezelés/prophylaxis: dózis, ellenőrzés LMWH: aXa 4 órával az inj. beadása után: 0.6-1.0 NE/kg aXa, ill. 0.3-0.7 NE/kg Heparin: kövekező inj.előtt ne essen 1.5 alá az aPTI ráta (aXa: 0.3-0.7 NE/kg). Kumarin: INR: 2-3 (ha beállt, 4-6 hetente ellenőrzendő) Műbillentyű, APS: 2.8-3.5 Idősek, tartós adás: 1.5-2.2 Ellenőrzés: szakambulancia/háziorvos/beteg (önkontroll) Személyre szabott kezelés (CYP2C9 genotypus meghatározás: kumarin rezisztencia/túlérzékenység)

VTE kezelés/prophylaxis: időtartam : 

VTE kezelés/prophylaxis: időtartam Meddig? haszon  kockázat Enyhe: Distális MVT, átmeneti kockázat: 3-6 hó Közepes: proximális VTE, VTE+ enyhébb thrombophilia (pl. FVLeiden heterozygota): 6-12 hó Súlyos: PE, ismételt VTE, súlyos postthromb sy, idiopathiás vagy súlyos thrombophilia (pl. AT defektus): 12 hó – Általános állapot, (relatív) ellenjavallatok, rekanalizáció

VTE kezelés/prophylaxis: speciális helyzetek I : 

VTE kezelés/prophylaxis: speciális helyzetek I Heparin rezisztencia (napi UFH szükséglet40 000 E) törekedni kell az aXa meghatározásra! Terhesség Végig LMWH, sz.e. (pl. műbillentyű) therapiás adagban, de a középső trimesterben megengedett az OAC Gyermekágy, szoptatás Kumarin adható/adandó Időskor Általában dóziscsökkentés szüksége: egyéb gyógyszerek (NSAID), társult betegségek, étkezés, kiürülés, sűrűbb, „kiterjesztett” (pl. benzidin) kontroll Tumoros beteg: tartósan LMWH (antikoagulans + antimetastatikus hatás)

VTE kezelés/prophylaxis: speciális helyzetek II : 

VTE kezelés/prophylaxis: speciális helyzetek II „Határterületi” thrombophiliák : nem antikoaguláns gyógyszerrel végzett „antikoagulálás” (hyperhomocysteinaemia): B6, folsav, B12 „ragadós thrombocyta syndroma”: antiplatelet szerek (ASA, clopidogrel, stb.) Obesitas Testtömeg és intravascularis térfogat nem egyenes arányban követi egymást (túladagolás), ill. alulkezelés (gyári plafon) Általában: 25 % dózis növelés indokolt Veseelégtelenség Inkább UFH (ha mégis LMWH: dózis csökkentés, aXa alapján) Kumarin rezisztencia/tűlérzékenység ASA együttadása csökkentheti az igényt, warfarin, phenindion

Slide 50: 

Trousseau(’s) Syndrome Armand Trousseau (1801-1867) francia belgyógyász 1865: leírja, hogy alsó, vagy felsővégtagi vénás thrombosis visceralis carcinomára utal 1867: phlegmasia alba dolens alakult ki a bal lábán, mely alapján feltételezte, hogy visceralis tumora van, mely miatt hamarosan meg is halt (gyomor cc.).

Slide 51: 

A TROUSSEAU-SYNDROMA KRÓNIKÁJA Malignoma - thrombosis összefüggés felismerése VTE gyakorisága malignomákban, műtétek után Thromboprophylaxis Na-heparinnal és FRH-val FRH-k anticoaguláción kívüli hatása Tumornövekedés – metastasis – haemostasis Heparin hatása a tu. növekedésre és met.-re Első eredmények – életkilátások jobbak Thrombosis veszélyt lebecsüljük, thr.prophylaxis mostoha

Slide 52: 

Daganat típusa Vérképzőszervi Tüdő Gyomor-bélrendszeri Agy Vese Mell Bőr Petefészek Méhnyak VTE kialakulásának kockázata* 28,0 x 22,2 x 20,3 x 6,7 x 6,2 x 4,9 x 3,8 x 3,1 x 2,9 x Blom et al JAMA. 2005;293:715-722 *a kontrollhoz viszonyítva 3220 beteg és 2131 kontroll személy (a betegek partnerei) A VTE és malignus betegség(MEGA, 1999-2002)

A VTE és malignus betegség(MEGA, 1999-2002) : 

A malignus daganat diagnózisát követően 0- 3 hónap > 3 hónap,  1 év > 1 év,  3 év > 3 év,  5 év > 5 év,  10 év A VTE kockázata, a kontrollhoz viszonyítva 53,5 x 14,3 x 3,6 x 3,0 x 2,6 x Blom et al JAMA. 2005;293:715-722 A VTE és malignus betegség(MEGA, 1999-2002) 3220 beteg és 2131 kontroll személy (a betegek partnerei)

VTE gyakorisága a daganatos betegeknél : 

VTE gyakorisága a daganatos betegeknél A szimptómás VTE gyakorisága 15% (3,8-30,7 %) A postoperatív MVT kockázata 36% (1,5-3,6x több, mint nem daganatos betegeknél) Deitcher SR. Semin Thromb Hemost 2003;29:247-258

Slide 55: 

MALIGNOMÁK OKOZTA HAEMOSTASIS ELVÁLTOZÁSOK Flow-cytometriai eltérések Plasmogen alvadásfaktorok növekedése (I., VIII., X.) Thrombocytosis, thrombocyták aktiválódása Mono-makrophag rendszer aktiválódása Cancer-procoagulans expreessio Procoagulációs endothelium kialakulása Fibrinolytikus rendszer csökkenése Inhibitor potenciál csökkenése malignomák növelik a thromboplasztikus és csökkentik az antithromboplasztikus hatásokat

Slide 56: 

Sorensen et al, NEJM 2000;343:1846 Daganatos betegek túlélése fennálló thrombosissal vagy anélkül

Daganatok társulása különböző lokalizációjú mélyvénás thrombosisokhoz : 

Daganatok társulása különböző lokalizációjú mélyvénás thrombosisokhoz Felhasználva a Rochester Epidemiology Project-et, Minnesota (US) államban Olmsted megye minden MVT-s betegét 1966-2000 között (n=3385) utánvizsgálták, ebből 1984-2000 között objektív módszerekkel (n=1599) is. Vizsgálták az aktív daganat típusa, elhelyezkedése, a mélyvénás thrombosis elhelyezkedése tekintetében minden beteget multivariáns analizissel. Eredmény: Az aktív daganat függetlenűl társult a kar-, és a hasi vénák thrombosisához, (Odds ratio: 1.76) az intra-abdominalis thrombosishoz (Odd ratio 2.22) és a kétoldali alsó végtagi thrombosishoz (Odds ratio:2.09), de nem volt kapcsolható a pulmonalis emboliához (Odds ratio: 0.93) Fontos: thrombosisos beteget mindig át kell vizsgálni daganatokra!

A tumor sejt pro-thromboticus peptid és polypeptid mediátorai : 

A tumor sejt pro-thromboticus peptid és polypeptid mediátorai Pro-coagulansok: Cancer procoagulans (CP) - cystein endopeptidase, mely a X faktort aktiválja V faktor-receptor (FVR) - növekszik a prothrombinase complex képzõdése XIII faktorhoz hasonló hatás - eredményeként a fibrin-crosslink képzõdés fokozódik Rickles FR Falanga A; Thromb Res 2001,102,V215-224

A tumor sejt pro-thromboticus peptid és polypeptid mediátorai : 

A tumor sejt pro-thromboticus peptid és polypeptid mediátorai Fibrinolytikus proteinek: u-PA, t-PA, PAI-1, PAI-2 uPAR (u-PA receptor) - a tumor sejt felszínén expresszálódnak Cytokinek: IL-1b, TNF-a - a vascularis endothel sejtek TF termelését növelik VEGF - a tumor microvcascularis permeabilitást fokozza IL-8 - pro-angiogenicus cytokin Rickles FR Falanga A; Thromb Res 2001,102,V215-224

A kemoterápia-indukált thrombosis : 

A kemoterápia-indukált thrombosis Endothel károsodás TM downreg. Károsodott fibrinolysis PAI-1 ECM-ből Platelet adhesio/coll. Platelet aktiváció, aggr. Leukocyta aktiváció (cytok/Il-6) CHEMOTHERÁPIA ANAEMIA CSÖKKENT ANTI- THROMBINOK (Protein C, S, AT-III) Tumor TF és tumor prokoaguláns release Vénás hypoxia CSÖKKENT POSTCAPILL. FLOW Az alvadási faktorok csökkent hígulása Magasabb pl. viscositas HYPERVISCOSITAS Thrombinaemia, gyors fibrinogén turnover Csökk. vvt. deformabilitas Fokozott vvt. aggreagtio

Heparin: LMWH in cancer : 

Heparin: LMWH in cancer The use of LMWH has expanded rapidly: Relative ease of administration Ease of monitoring Equivalent or superior safety and efficacy profiles compared with UFH. Indications for LMWH are increasing with documented efficacy in thromboembolism and ischemic cardiovascular disease. Meta-analyses of clinical trials comparing LMWH and UFH have shown interesting effects in survival in patients with cancer associated thrombosis. This may not be linked to a reduction in fatal thromboembolism but be related to an inherent antitumor activity

LMWH > UFH in cancer treatment : 

LMWH > UFH in cancer treatment LMWH:  Platelet activation and aggregation  Stimulation of osteoclasts osteoporosis  Stimulatory effect of megakaryocytes  Chemo-induced thrombocytopenia  Inhibitory effect on angiogenesis Inhibits FGF--mediated proliferation of human colon cancer cell lines FGF, fibroblast growth factor

Heparin : antitumor properties : 

Heparin : antitumor properties Heparins modulate angiogenesis and metastasis by Interference with angiogenic growth factors (competition of heparin with HSGAG for binding of angiogenic growth factors, resulting in their release from the ECM). Interference with activity of proteolytic enzymes, Reduction of the expression of matrix-degrading enzymes such as plasminogen activators and interstitial collagenases. Inhibition of proliferation and migration of pericytes.

Heparin : antitumor properties : 

Heparin : antitumor properties LMWH are potent antimetastatic agents. A single s.c. injection of tinzaparin (10 mg kg-1) 4 h before administration of B16 melanoma cells markedly (89%) reduced mean lung tumor formation compared with controls In a second experimental group, extending anticoagulant therapy by administering s.c. tinzaparin (10 mg kg -1) daily for 14 days following the pretumor cell dose, reduced tumor formation by 96% (P < 0.001). From Amirkhosravi et al. J Thromb Haemost. 2003; 1(9): 1972-6.

Heparin : antitumor effects : 

Heparin : antitumor effects Heparins may modulate tumor cell growth: - Displacement of growth factors from cell surface : ex bFGF (basic fibroblast growth factor) and HGF (hepatocyte growth factor). - inhibition of the expression of proto-oncogenes such as c-fos and c-myc, via alteration in the protein kinase C-dependent signal transduction pathway (Selective inhibition of MAPK activity by heparins).

Slide 66: 

HEAMOSTASIS ELVÁLTOZÁSOK ÉS METASTASIS Tumor-sejt körüli fibrin-depositio „stabil stromát” képez és stimulálja a tumor genesist A kialakult fibrin-thrombocyta aggregátumok védik a daganatsejteket a gazdaszervezet védekező (immunológiai) humoralis és cellularis elhárító reakcióitól és a chemoterápiától A fibrin-thrombocyta aggregátumok elősegítik – megkönnyítik a daganatsejtek érfalhoz történő adhaesióját A fibrinolytikus aktivitás (főleg az urokinase típusú plasminogenaktivátor – uPA) megkönnyíti a kötőszövetekbe történő inverziót

Slide 67: 

TU.NÖVEKEDÉS ÉS METASTASIS KÉPZŐDÉS KÓRTANA Tumorsejt procoaguláció hatású expressiója (TF) Thrombin generálódás, haemostasis aktiválódás A thrombocytákra, mono-makrophagokra, endothelre Fibrin-stroma alakul ki, akadályozza a chemotherapiát thrombin receptoraira hat, fokozódik a tu. növekedés Adhaesiós-cascade elősegíti a metastasis képződést Cytokin expressió direkt és indirekt hatásai Direkt X – faktor aktiváló hatás, inhibitor potenciál összeomlása Haemostasis aktiválódása gyorsítja a tumor növekedését és a metastasis képződést, akadályozza a radio-chemotherapiát

Slide 68: 

THROMBOSIS GYAKORISÁG MALIGNOMÁKBAN Gyógyszeres prophylaxis nélkül (perifériás vénák is) 40 - 80 % Mélyvénás thrombosis (VTE) 10 - 20 % Halálos tüdőembolia 1 - 5 % Bronchus carcinoma 28 % Gastrointestinalis tumor 15 % Post mortem felismert PE 50 % Haemostasis paraméterek specifitása és sensitivitása alacsony mivel nincs megbízható VTE prognosztikus paraméter gyakori thrombosis asszociáció miatt magas riziko-kategóriákban gyógyszeres prophylaxis indokolt

Slide 69: 

ÚJ REMÉNYSUGÁRA LMWH HATÁSA A TUMORRA ? 9 study metaanalízise, több retrospektív és egy prospektív study 2000.: LMWH-val kezeltek 3 és 6 hó múlva tovább éltek, mint Na-Heparin csoport (therapia)1 LMWH-prophylaxis = jobb életkilátások (antitumor hatás?)2 Colorectalis cc-nál: LMWH hatásosabb, mint az Irinotecan - Fluorouracil - Folinsav polychemotherapia? 1 Hiller,E.: Arzneimittel Therapie 2001.12.394. 2 Tempelhoff,G.F. és mtsai: Int. J. Onc. 2000.16.815.

Meghatározatlan idejű anticoaguláns kezelés szükséges : 

Meghatározatlan idejű anticoaguláns kezelés szükséges Persistáló, nagy rizikó mellett kialakult VTE esetén : Idiopathiás MVT Recidiváló MVT MVT+PE Szokatlan helyen kialakult thrombosis (pl. agyi-, hasi ér- ) Familiaris thrombophilia PTS Állandó immobolizáció Előrehaladott állapotú tumorok Chr. gyulladásos betegségek

VTE: Szoros kapcsolat a DVT és a PE között : 

VTE: Szoros kapcsolat a DVT és a PE között A proximalis DVT-betegek 50%-ának tünetmentes PE-je van1 DVT (többnyire tünetmentes) kimutatható a PE-betegek 80%-ában2 1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45:369–375 2. Girard P, et al. Chest 1999;116:903–908 Embolus Migratio Thrombus

Antikoagulálás a családorvosnál : 

Antikoagulálás a családorvosnál Végezhető: otthoni therápia Végzendő: otthoni megelőzés, diagnosis suspitiuma, kivizsgálásra küldés Új eset gyors profilaxisa: 1 amp UFH, vagy LMWH adása után még senki vérzést nem kapott, de sokan meghaltak PE-ban a gyors, azonnali antikoaguláció elmulasztása miatt !

Reasons for Prolonged Prophylaxis : 

Reasons for Prolonged Prophylaxis Késői DVT Késői halálos PE károsodott haemodynamics Proximal-véna károsodás elégtelen mobilization Változások a klinikai rutinban Commercial interests

SORSCSAPÁS? : 

SORSCSAPÁS? Vérzés – Fertőzés - Embolia „Az embólia a sebész legyőzhetetlen ellensége.” „Kiszámíthatatlan halálos szövődmény.” „Jelentéktelen műtét után,- teljes jólét közepette.” „Hazakészül v. otthon, váratlanul összeesik.” „Az életet fenyegető szövődménnyel szemben tehetetlenül áll.” „Derült égből villámcsapás.” Bugyi István: A sebészorvos 1939.

Slide 75: 

Változások a „dogmákban” Az kizárólagosan egy támadáspontú kezelés elvét feladtuk Több támadáspontú kezelés általánosan elfogadott VTE: Heparinhoz csatlakozó korai (24-48h) Kumarin kezelés Kumarin kezelés rizikofaktortól függő ideig, adagban Minden beteg egyénileg itélendő meg!!! Korai prehospitalis ellátás, szállítás, Hosszan alkalmazott Kumarin + aggregációt gátlók Koraibb emittálás, posthospitalis időszak A kezelés (profilaxis) időtartama egyéni rizikóállapot-függő, Új hatásmechnizmusú gyógyszerek várhatók döntő javulás, optimizmus megalapozott

Slide 76: 

Az ápolónő helye és szerepe a thromboemboliák megelőzésében tájékoztatás - edukáció - módszerek Családi anamnézis • örökletes tényezők • MVT, PE előfordulása? Egyéni anamnézis • terhesség, szülés • baleset, műtét? • gyógyszerek? Tájékoztatás • életmód • kockázati tényezők mérs., kp., magas Mozgás • kéz - láb mozgatás • gyakorlatok ágyban • gyógytorna • izompumpa pótlása Korai felkeltés • izompumpa készülék használata Gyógyszerelés • gyógyszerekkel kapcsolatos tájékoztatás Orvosi vizsgálat • anamnezis • dg. • reverzalis • therápia Gumi harisnya • lábtartás, felpolcolás (15-20’) • védőharisnya, fekvőharisnya ÁPOLÓNŐ • 2001/19

Slide 77: 

A szakdolgozók szerepe a tromboemboliák megelőzésében tájékoztatás - edukáció - módszerek - vénás visszaáramlás Családi anamnézis örökletes tényezők MVT, PE előfordulása? Egyéni anamnézis terhesség, szülés baleset, műtét? gyógyszerek? Tájékoztatás életmód kockázati tényezők mérs., kp., magas Mozgás kéz - láb mozgatás gyakorlatok ágyban gyógytorna izompumpa pótlása Korai felkeltés izompumpa készülék használata Gyógyszerelés gyógyszerekkel kapcsolatos tájékoztatás Orvosi vizsgálat anamnezis dg. reverzalis therápia Gumi harisnya lábtartás, felpolcolás (15-20’) védőharisnya, fekvőharisnya István L., Farkas Gy.: Ápolásügy 2000/5, 17

Slide 78: 

Köszönöm a figyelmet!

What Is Atherothrombosis? : 

What Is Atherothrombosis? The formation of a thrombus on an existing atherosclerotic plaque Atherothrombosis is a new term recognizing that atherosclerosis (plaque development) and acute thrombosis are integrally related to the presentation of vascular events A generalized progressive disease of large- and mid-size arteries that affects multiple vascular beds, including cerebral, coronary, and peripheral arteries The underlying disease leading to myocardial infarction (MI), peripheral arterial disease (PAD), ischemia and many forms of stroke MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease.Fuster V, et al. Vasc Med. 1998;3:231-239. Rauch U, et al. Ann Intern Med. 2001;134:122-238.

Clinical Manifestations of Atherothrombosis : 

Cerebral Ischemic stroke Transient ischemic attack Cardiac Myocardial infarction Angina pectoris (stable, unstable) Peripheral Arterial Disease Critical limb ischemia, claudication Clinical Manifestations of Atherothrombosis

Slide 81: 

Overlap of Vascular Disease in Patients With Atherothrombosis PAD, peripheral artery disease. Adapted from TransAtlantic Inter-Society Consensus Group. J Vasc Surg. 2000;31:S16. Coronary Disease PAD 12% 33% 15% 5% 14% 13% 8% Cerebral Disease Coronary Disease PAD 19% 30% 25% 4% 12% 7% 3% Cerebral Disease CAPRIE Aronow & Ahn

Slide 82: 

UnstableanginaMI Ischemic stroke/TIA Critical legischemia Intermitentclaudication CV death ACS Atherosclerosis Stable angina/ Intermittent claudication Atherothrombosis: A Generalized and Progressive Process Thrombosis Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.

Slide 83: 

Plaque Rupture Andrew Farb, MD by permission.

Multiple Risk Factors for Atherothrombosis : 

Multiple Risk Factors for Atherothrombosis MI, myocardial infarction. Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6. Lifestyle Smoking Diet Lack of exercise Genetic Traits Gender PlA2 Generalized Disorders Age Obesity Systemic Conditions Hypertension Hyperlipidemia Diabetes Hypercoagulable states Homocysteinemia Atherothrombotic Manifestations (MI, stroke, vascular death) Inflammation Elevated CRP CD40 Ligand, IL-6 Prothrombotic factors (F I and II) Fibrinogen Local Factors Blood flow patterns Shear stress Vessel diameter Arterial wall structure % arterial stenosis

Risk Factors for Ischemic Stroke : 

Risk Factors for Ischemic Stroke Modifiable Hypertension Atrial fibrillation Cigarette smoking Hyperlipidemia Alcohol abuse Carotid stenosis Physical inactivity Obesity Diabetes Nonmodifiable Age Sex Race/Ethnicity Heredity

Platelets: Role in Thrombosis : 

Fibrin Platelets RBCs White Thrombus Fibrin Platelets RBCs Coagulation Thrombus High Flow Slow Flow Platelets: Role in Thrombosis RBCs, red blood cells.

Slide 87: 

Thrombin Serotonin Epinephrine Collagen Activation Activated Platelet COX Degranulation   Gp IIb/IIIa fibrinogen receptor To neighboring platelet Clopidogrel Ticlopidine TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor.

Slide 88: 

DVT PE ACS Stroke Endothel Áramlás komponensek Thrombofilia Haemofilia Vérzés Thrombus COAGULATIO Jól működik akkor is, amikor szükségtelen Nem jól működik, amikor szükséges