nov2007

Tratamento de Bactérias Multirresistentes: 

Tratamento de Bactérias Multirresistentes Cláudia Murta de Oliveira Especialista em Clínica Médica e Infectologia Mestre em Medicina Tropical- FM-UFMG Infectologista da CCIH- Santa Casa BHte

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clmurta@terra.com.br

Drusano GL, 2007: 

Drusano GL, 2007 Antibiotics are some of our most commonly used drugs. Until recently, little has been known about how to optimize administration of these agents. Unfortunately, the rate of discovery of new antibiotics has been declining, coincident with the explosion in the number of multidrug-resistant organisms in both the community and hospital environments. This development makes the identification of optimal regimens that will result in good clinical and microbiological outcomes important, but it also makes clear the necessity of identifying regimens that will suppress the emergence of resistant organisms. Given that new agents for multidrug-resistant pathogens will take nearly a decade to become available to physicians, keeping organisms susceptible to drugs that are already available is even more critical. Pharmacodynamics allows identification of the drug exposure measure that is closely associated with the ability to kill organisms and, also, to suppress the emergence of resistant subpopulations of organisms. Use of Monte Carlo simulation allows identification of drug doses in the clinical arena to accomplish these ends. Such approaches should be applied to all old and new antibacterial agents

Era da antibioticoterapia: 

Era da antibioticoterapia Era pré-ATB Sulfas Penicilinas Cefalosporinas Aminoglicosídeos Carbapenêmicos Glicopepetídeos Quinolonas Polimixinas Oxazolidinonas Tetraciclinas Cloranfenicol Tigeciclina

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Era da antibioticoterapia Era pré-ATB Sulfas Penicilinas Cefalosporinas Aminoglicosídeos Carbapenêmicos Glicopepetídeos Quinolonas Polimixinas Oxazolidinonas Tetraciclinas Cloranfenicol Tigeciclina

PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE(Levy SB. NEJM, 1998): 

PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE (Levy SB. NEJM, 1998) Given sufficient time and drug use, antibiotic resistance will emerge. Resistance is progressive, evolving from low levels through intermediate to high levels. Organisms resistant to one antibiotic are likely to become resistant to other antibiotics. Once resistance appears, it is likely to decline slowly, if at all. The use of antibiotics by any one person affects others in the extended as well as the immediate environment.

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Bactérias mais freqüentes em Infecção Hospitalar Aeróbias Anaeróbias Cocos Gram positivos Bacilos Gram negativos Staphylococcus aureus epidermidis Enterococcus faecalis faecium Enterobacteriaceae E.coli K.pneumoniae S.marcescens E.cloacae Não fermentadores P.aeruginosa A.baumannii B.fragiles C.difficile Metronidazol Metronidazol Cefalo 3ª e 4ª Carbapenens Cefalo 1ª,2ª e 3ª Quinolonas Ampicilina + Aminoglicosídeo Oxacilina Teicoplanina Vancomicina Polimixina Cipro Carbapenens Linezolida VRE ESBL PAN-R MRSA VRSA

Resistência bacteriana tem sido vista em várias situações clínicas: 

Resistência bacteriana tem sido vista em várias situações clínicas MRSA VRE Enterobacter spp. Resistentes à 3ª Ger. Cefalosp. % Resistência antimicrobiana NNIS. Am J Infect Control. 2004;32:470-485.

Importância da terapia empírica inicial - Escolha do Antibiótico: 

Importância da terapia empírica inicial - Escolha do Antibiótico Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996;22:387-394.

Mecanismos de ação dos antibióticos: 

Mecanismos de ação dos antibióticos Adaptado de: Chopra I. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:464-469. Biossíntese do nucleotídeo Síntese de Proteína Proteína Topo isomerase mRNA Transcrição do RNA mRNA Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemas Rifampicina Antibióticos peptídeos Metronidazol Glicilciclinas Aminoglicosídeos, Macrolídeos, Oxazolidinonas, Tetraciclinas Lincosamidas, Estreptograminas Sulfonamidas TMP-SMX Fluoroquinolona Síntese da Parede Celular Replicação do DNA Integridade da Membrana Citoplasmática

Mecanismos de resistência aos antibióticos: 

Mecanismos de resistência aos antibióticos Replicação do DNA Biossíntese do nucleotídeo Síntese de proteína Proteína Topo isomerase Transcrição do RNA mRNA mRNA Mutação Inativação enzimática (p.e., -lactamases) Bombas de efluxo Diminuição da permeabilidade da Parede celular Eliminação ou superprodução do receptor do antibiótico Proteção ribossômica (p.e., proteínas tet) Transferência de mat. genético (por exemplo, plasmídeos) Adaptado de: Chopra I. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:464-469.

Evolution of -Lactamase : 

Evolution of -Lactamase Plasmid-Mediated TEM and SHV Enzymes Ampicillin 1965 TEM-1 E. coli S. paratyphi 1970s TEM-1 Reported in 28 gram-negative species 1983 ESBL in Europe 1987 ESBL in United States 2001 >150 ESBLs worldwide 1963 Third-generation cephalosporins 1980s

What is an Extended-Spectrum -Lactamase (ESBL)?: 

What is an Extended-Spectrum -Lactamase (ESBL)? Variant of standard TEM and SHV -lactamases Result of point mutations in TEM-1 and SHV-1 genes Alters active binding site of enzyme Extends spectrum of the mutated -lactamase Allows effective hydrolyzation of third-generation cephalopsorins Transmitted via plasmids Rice LB. Pharmacotherapy. 1999;19(8 Pt 2):120S-128S.

Emergence of Antimicrobial Resistance: 

Susceptible Bacteria Emergence of Antimicrobial Resistance

Selection for Antimicrobial-Resistant Strains: 

Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

Padrões de Emergência de Resistência: 

Padrões de Emergência de Resistência Introdução de microorganismos resistentes Aquisição de resistência por mutação genética Aquisição de resistência por transferência de material genético Emergência de resistência induzida por ATB Disseminação de microorganismos resistentes

Conseqüências Clínicas da Resistência Antimicrobiana: 

Conseqüências Clínicas da Resistência Antimicrobiana Aumento de morbimortalidade MRSA bacteremia associated with increased mortality compared to MSSA (OR 1.93) (Clin Infect Dis 2003;36:53-9) MRSA surgical site infection associated with greater 90-day mortality (OR 3.4) and prolonged LOS (Clin Infect Dis 2003;36:592-8) Aumento do custo de tratamento Attributable cost per case of MRSA $9,275-13,901 (JAMA 1999;282:1745-1751) Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii associated with attributable cost of $98,575 in a burn unit (Am J Infect Control 2004;32:342-4)

Critérios de Seleção de um ATB: 

Critérios de Seleção de um ATB Menor espectro de ação Menor incidência de efeitos colaterais Posologia e via de administração Menor custo Nível tissular adequado

INFECÇÃO GRAVE NÃO É SINÔNIMO DE INFECÇÃO POR BACTÉRIA RESISTENTE: 

INFECÇÃO GRAVE NÃO É SINÔNIMO DE INFECÇÃO POR BACTÉRIA RESISTENTE

Soluções Propostas :Multidisciplinar: 

Soluções Propostas : Multidisciplinar Consciência do problema Uso prudente de ATB em animais e humanos Vigilância padrões locais de resistência Pesquisas sobre resistência bacteriana Desenvolvimento de novos ATB Prevenção da transmissão hospitalar

Germes Multiresistentes: 

Germes Multiresistentes Medida de Controle mais importante: Lavar as mãos

Vigilância do Consumo de ATB: 

Vigilância do Consumo de ATB Padrão do uso de ATB Germes mais comuns, padrão de sensibilidade Custo dos esquemas Formulário de justificativa de uso de ATB Critérios de profilaxia Apoio da diretoria e laboratório de microbiologia

Short-Course Empiric Antimicrobial Therapy for Low Risk Patients: 

Short-Course Empiric Antimicrobial Therapy for Low Risk Patients Standard Experimental Variable Therapy (n=42) Therapy (n = 39) Regimen clinician discretion ciprofloxacin 400mg (all treated; 18 drugs) (IV q8h x 3 days) Treatment > 3 days 97% 28% Antimicrobial duration 9.8 days 3 days Length of ICU stay mean/median 14.7 / 9 days 9.4 / 4 days Mortality (30 day) 31% 13% Antimicrobial resistance 35% 15% Antimicrobial cost mean / total $640 / $16,004 $259 / $6,484

Duration of Therapy for VAP: 

Duration of Therapy for VAP Variable 8 Days (n=197) 15 Days (n=204) Mortality 18.8% 17.2% Recurrent infection 28.9% 26% Antibiotic free days 13.1 days 8.7 days Antimicrobial resistance 42.1% 62.0% Recurrence rate among Non-lactose fermenters 40.6% 25.4% JAMA 2003;290:2588-2598

Custo de tratamento: 

Custo de tratamento

Abordagem Terapêutica: 

Abordagem Terapêutica Reversão do estado de sensibilidade Altas concentrações do ATB Rodízio de ATBs Associação de ATBs Novas drogas Inibição do mecanismo de resistência Restrição ao uso de ATBs

Restrição ao Uso de ATB’s: 

Restrição ao Uso de ATB’s Cefalosporinas de 3ª geração Cefalosporinas de 4ª geração Carbapenêmicos Monobactâmicos Quinolonas Glicopeptídeos

Beta-lactâmicos associados a Inibidor de beta-lactamase: 

Beta-lactâmicos associados a Inibidor de beta-lactamase Boa opção para evitar uso de cefalosporinas Infecções intra-abdominais Pé diabético Pneumonias comunitárias e hospitalares Ampicilina/sulbactam Amoxacilina/clavulanato Ticarcilina/clavulanato Piperacilina/tazobactam

Campaign to PreventAntimicrobial Resistance: 

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance Centers for Disease Control and Prevention National Center for Infectious Diseases Division of Healthcare Quality Promotion Clinicians hold the solution!

Antimicrobial Resistance: Key Prevention Strategies: 

Antimicrobial Resistance: Key Prevention Strategies Pathogen Susceptible Pathogen

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12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults

ATB em MRSA da Comunidade: 

ATB em MRSA da Comunidade SMZ-TMP: barato, eficaz para maioria pts, inclusive HIV Tetraciclinas: eficazes maioria cepas Pts com infecções graves: linezolida pode ser superior a vancomicina Clindamicina: eficaz no manejo de infecções invasivas

ATB em MRSA da Comunidade: 

ATB em MRSA da Comunidade Rifampicina: nunca usar em monoterapia Uso de fluoroquinolonas favorece emergência de MRSA, Pseudomonas e uropatógenos resistentes cuidado no uso de quinolona para tto infecção estafilocócica

Daptomicina: 

Daptomicina Lipopeptídeo Aprovado pelo FDA em 2003 para MRSA/VRSA Não recomendado para tto pneumonia devido a baixa penetração tecido pulmonar Bactericida, concentração-dependente, dose única diária

Ceftobiprole: 

Ceftobiprole Cefalosporina largo espectro, ativa in vitro contra MRSA Estudos clínicos em andamento Atividade in vivo Pseudomonas Sem atividade contra VRE e VRSA

Novos Tratamentos para MRSA: o horizonte: 

Novos Tratamentos para MRSA: o horizonte Dalbavancina: lipoglicopeptídeo, meia-vida prolongada (até 300 hrs), pode ser administrado semanalmente; estudos clínicos em andamento Telavancina: lipoglicopeptídeo, eficácia contra MRSA em estudos clínicos

Novos Tratamentos para MRSA: o horizonte: 

Novos Tratamentos para MRSA: o horizonte Oritavancina: glicopeptídeo, estudos fase III; atividade similar à vanco com espectro para VRSA; dose única diária, EV Ramoplanina: glicolipodepsipeptídeo que bloqueia a síntese de peptidoglicanos; uso oral para infecções entéricas por VRE; instável na corrente sanguínea (contra-indicado para bacteremias, infecções cutâneas)

Patógenos Resistentes Emergentes na Comunidade: 

Patógenos Resistentes Emergentes na Comunidade HIV: múltiplos ARV´s Pneumococcus: Penicilina/cefalosporinas, eritromicina Streptococcus grupo A: Eritromicina Mycobacterium tuberculosis: INH, rifampicina Neisseria gonorrhoeae: Penicilina, quinolonas Staphyloccus aureus: Oxacilina Plasmodium falciparum: Cloroquina, mefloquina, outros

Patógenos Gram-negativos Resistentes: 

Patógenos Gram-negativos Resistentes P. aeruginosa ESBL: E. coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp. Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia

P. aeruginosa: 

P. aeruginosa Beta-lactâmicos, quinolona, aminoglicosídeo, Carbapenêmicos... Polimixinas... Beta-lactamases grupo 1 Beta-lactamases espectro ampliado OXA, PER, IMP, GES, VIM Mutações bombas efluxo Altos MICs, mesmo se não há degradação por Beta-lactamases

P. aeruginosa: 

P. aeruginosa Alteração de permeabilidade e efluxo: aminoglicosídeos Mutações: quinolonas

P. aeruginosa: 

P. aeruginosa Estratégias de tratamento: Polimixinas (B, E) Toxicidade Relatos atuais mais encorajadores Custo Distribuição tecidual Colistina pode ter sinergismo com outros ATBs Sem estudos animais ou humanos para dar suporte Combinação de dois ATBs aos quais o germe é resistente Aztreonam e amicacina

Klebsiella pneumoniae: 

Klebsiella pneumoniae Intrínseca a ampicilina Plasmídios: ESBL Cefalosporina de 4, carbapenêmicos

CEFEPIME: 

CEFEPIME Lancet Infect Dis 2007;7:338-48 Maior mortalidade grupo cefepime RR 1,26 Sem causa aparente; neutropenia febril Efeitos neurotóxicos (encefalopatia, status epilepticus não-convulsivo) Eficácia antimicrobiana inadequada “in vivo” Reconsiderar o uso

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Grande preocupação uso ATB animais NAMRS: CDC+ FDA+Agricultura Monitorar resistência

ICAAC 2007: ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: 

ICAAC 2007: ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP A system of informatics, data collection methods, personnel, and policy / procedures which promotes the optimal selection, dosing, and duration of therapy for antibiotics

ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP:GOALS: 

Prevent or slow the emergence of antimicrobial resistance Optimize selection, dose and duration of Rx Reduce morbidity and mortality Reduce length of stay Reduce health care expenditures Reduce adverse drug events ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: GOALS

ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP:INTERVENTIONS: 

ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: INTERVENTIONS Antimicrobial restrictions and controls Assistance in antimicrobial dosing Feedback to MD to optimize therapy Immediate feedback when informatics detects antimicrobial/pathogen mismatch Identify candidates for early IV to PO switch Automatic Stop Orders Therapeutic Substitutions Cycling (Benefit unproven)

KEY INTERVENTIONS IN ANTIOBIOTIC CONTROL FOR RESISTANT PATHOGENS: 

KEY INTERVENTIONS IN ANTIOBIOTIC CONTROL FOR RESISTANT PATHOGENS Don’t treat non-bacterial infections or non-infectious diseases with antibiotics Don’t prolong the duration of beyond what is needed Avoid prophylactic antibiotics unless benefit demonstrated Use the narrowest spectrum agent available

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Order entry-program recommended antibiotic, dose and length of therapy Clinicians were not required to follow program recommendations Data on indices of quality of care were compared between computer regimen and non-regimen patients pre and post implementation. Antimicrobial Stewardship Computer-assisted Order Entry IMHS: Evans et. al.; NEJM 1998

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Polimixinas: podemos reinventá-las ? Colestimetato menos tóxica; preparar na hora de administrar; pró-droga inativa da colistina; faltam estudo PK e PD; dificuldade de testes de sensibilidade B mais tóxica que E “ A better understand of polixins and more unified approach to research and clinical use are vital for better use of these agents”

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 1- Bactericida é sempre melhor ? Mesmo ATB pode ser bactericida para uma cepa e bacteriostático para outra Profilaxia cirúrgica: tanto faz Endocardite, SNC, imunodeprimido, infecções mediadas por toxinas: preferir bactericida

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 2- 1 x 2: getting it right first time Vantagens possíveis: imunocomprometidos, prevenção resistência,redução toxicidade P. aeruginosa: sinergismo para bacteremia Desvantagens: antagonismo, custo, interação drogas, efeitos colaterais, resistência, superinfecção “Mixing apples and oranges, garbage in-garbage out”

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 2- Paul M, BMJ 2004 Sem vantagem mono X terapia combinada Maior toxicidade Vantagem para Pseudomonas MAS 4 de 5 estudos o único ATB era aminoglicosídeo Terapia combinada: Apache > 20 ou MARSA prévio ou choque séptico

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 3- “ Are we underusing continuous injection? ” YES Lógico para ATB cujo preditor eficácia e tempo > MIC e sem concentração-dependente Beta-lactâmicos Níveis teciduais mais estáveis “How far can we push the doses” Toxicidade SNC, neutropenia “Make sure appropriate levels can be achievable” Assistência enfermagem, bomba parada

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 4- “Where should we use pulse dosing ?” Pulse dosing, prolonged infusion, extended infusion: 0,5 a 3 horas Dobrar dose não dobra concentração sérica Infusão contínua: dar dose ataque, depois dose diária em 24 horas Usa para beta-lactâmicos desde 2000 Hartford Hospital: desde 08-2006: médico prescreve intermitente mas automaticamente vira infusão prlongada

ICAAC 2007: 

ICAAC 2007 Otimizando ATB para patógenos MDR 4- “Where should we use pulse dosing ?” Cefepime, meropenem 3 horas Pipetazo infusão contínua Infusão prolongada em estudos: ceftobiprol (Lodise TP, AAC 2007), doripenem (Chastre J, ICAAC 2007) “Bottom line: opportunity to improve potential effectiveness of therapy”

Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. : 

Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45 (6):753-60 17712761. Drusano GL et al Gram-negative organisms have become increasingly resistant to both beta -lactam antibiotics and fluoroquinolones. Consequently, aminoglycoside antibiotics have undergone a resurgence in use. Because of the known toxicities of aminoglycoside antibiotics, clinicians have avoided their use, unless no other alternatives were extant. Over the past 2 decades, we have learned much about the relationship between aminoglycoside exposure and the likelihood of a good clinical outcome or the occurrence of nephrotoxicity. For example, minimum inhibitory concentration values >/=2.0 mg/L lead to unacceptably low probabilities of a good clinical outcome, and infrequent administration of doses (i.e., intervals of 24 h and longer intervals for patients with compromised renal function) plays a central role in minimizing the likelihood of toxicity. Using these new insights, we suggest ways of evaluating the dose and schedule of administration of aminoglycosides in empirical therapy to obtain the highest likelihood of an efficacious and Nontoxic therapy.

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Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: An observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Jose Garnacho-Montero; Marcio Sa-Borges; Jordi Sole-Violan et al. Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 8 “Initial use of combination therapy significantly reduces the likelihood of inappropriate therapy, which is associated with higher risk of death. However, administration of only one effective antimicrobial or combination therapy provides similar outcomes, suggesting that switching to monotherapy once the susceptibility is documented is feasible and safe.”

Outras Referências Bibliográficas: 

Outras Referências Bibliográficas Monotherapy Versus Combination Therapy. Shilpa M. Patel, Louis D. Saravolatz. Med Clin N Am 90 (2006) 1183–1195 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antimicrobials.G. L. Drusano. Volume 45(2007), pages S89 - S95 Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. - Mouton JW - J Antimicrob Chemother - 01-MAY-2005; 55(5): 601-7 Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of continuous versus short-term infusion of imipenem-cilastatin in critically ill patients in a randomized, controlled trial. - Sakka SG - Antimicrob Agents Chemother - 01-SEP-2007; 51(9): 3304-10

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“Essencialmente nós devemos assegurar que a condição clínica tenha resposta ao antimicrobiano, que material seja coletado para cultura e teste microbiológico e que o organismo seja susceptível, que a dose seja adequada e que o antibiótico atinja o sítio da infecção”

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“As lições retiradas do tempo de guerra devem ser transferidas aos médicos civis. Essencialmente nós devemos assegurar que a condição clínica tenha resposta ao antimicrobiano, que material seja coletado para cultura e teste microbiológico e que o organismo seja susceptível, que a dose seja adequada e que o antibiótico atinja o sítio da infecção”

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“As lições retiradas do tempo de guerra devem ser transferidas aos médicos civis. Essencialmente nós devemos assegurar que a condição clínica tenha resposta ao antimicrobiano, que material seja coletado para cultura e teste microbiológico e que o organismo seja susceptível, que a dose seja adequada e que o antibiótico atinja o sítio da infecção” Alexander Fleming Penicillin:it’s practical pplication.London:Butterworth, 1946:iii-vi